【摘 要】
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溺水是如今全球意外死亡的主要原因,也是世界上重要的公共卫生问题,其中海水淹溺比淡水淹溺后果更为严重。海水吸入肺部后能够直接严重损害肺泡上皮细胞,导致其发生肿胀、坏死和脱落等病理过程,进而引起海水淹溺性急性肺损伤（Seawater drowning induced-acute lung injury,SWD-ALI）甚至急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syn
【基金项目】
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国家自然基金面上项目（血红素加氧酶-1/Nrf-2/ARE通路在小鼠海水淹溺性肺损伤自身修复中的作用及机制研究,编号:81871518）；
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溺水是如今全球意外死亡的主要原因,也是世界上重要的公共卫生问题,其中海水淹溺比淡水淹溺后果更为严重。海水吸入肺部后能够直接严重损害肺泡上皮细胞,导致其发生肿胀、坏死和脱落等病理过程,进而引起海水淹溺性急性肺损伤（Seawater drowning induced-acute lung injury,SWD-ALI）甚至急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome,ARDS）。目前临床上采用的治疗手段改善肺损伤效果有限,尤其是患者预后恢复效果差。因此海水淹溺后的肺组织修复,特别是肺泡上皮细胞的修复显得尤为重要。血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1,HO-1）在肺损伤修复中有极为重要的作用,本课题组前期研究发现HO-1及其代谢产物对海水淹溺导致的肺损伤具有保护作用,但其发挥作用的具体途径尚不明确。本研究旨在探究肺泡上皮细胞增殖在SWD-ALI修复中的作用,以及HO-1对肺泡上皮上皮细胞增殖的作用,为治疗海水和淡水淹溺引起的肺损伤提供新方法。本课题在完成导师国家自然基金面上项目（血红素加氧酶-1/Nrf-2/ARE通路在小鼠海水淹溺性肺损伤自身修复中的作用及机制研究,编号:81871518）的过程中,利用小鼠肺泡上皮细胞系MLE-12,建立海水刺激的细胞损伤模型。通过观察细胞形态、检测细胞活力、q PCR及western blot等实验方法发现:海水刺激会对细胞造成损伤,细胞数量和增殖减少,但在24 h后细胞状态、数量和增殖情况都有所恢复,HO-1呈高表达状态。这说明Ⅱ型肺泡上皮细胞（Alveolar Epithelial Type II Cell,AT2）在SW 24 h后处于增殖修复的状态,HO-1在其中起到关键作用。为验证HO-1对AT2增殖的作用,本课题应用HO-1激动剂血晶素（Hemin）和抑制剂锌原卟啉（Zn PP）处理海水刺激的MLE-12细胞。结果显示:HO-1激动剂Hemin干预MLE-12细胞后促进HO-1表达和细胞增殖、改善细胞炎症和氧化应激损伤;而HO-1抑制剂Zn PP抑制HO-1表达和细胞增殖,加重细胞损伤。这表明HO-1促进AT2增殖改善细胞损伤。为了进一步研究HO-1在小鼠AT2中对SWD-ALI的作用,本课题组构建了肺泡Ⅱ型上皮细胞（Alveolar epithelial type II cells,AT2）HO-1条件性敲除小鼠,建立小鼠SWD-ALI模型,以此模型来模拟自然环境中海水淹溺的发生。检测小鼠肺组织湿/干比、肺损伤评分、支气管肺泡灌洗液中的总细胞计数和总蛋白浓度及氧化应激指标等发现:AT2中敲除HO-1后,加重了SWD-ALI小鼠的肺组织损伤、肺水肿和肺功能减弱,炎症和氧化应激损伤加剧;接下来通过免疫组化和免疫荧光等技术发现:AT2中敲除HO-1后加重了海水淹溺导致的AT2损伤。动物实验结果表明:小鼠AT2中敲除HO-1加重SWD-ALI,并且减弱了肺泡上皮细胞增殖修复。综上所述,本课题从动物和细胞层面发现HO-1促进Ⅱ型肺泡上皮细胞增殖、改善海水淹溺性肺损伤。
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