近年来,随着生命科学领域的迅猛发展,越来越多的生物大分子三维结构被解析,计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design,CADD)也随之踏上了高速发展的阶段,药物研发从传统的随机筛选逐步过渡到了基于结构和机理的药物设计。在论文的第一章,我们简要介绍了计算机辅助药物设计的一些相关背景知识,并对本论文主要涉及的研究手段分子对接和虚拟筛选进行了重点介绍。 在论文的第二章,我们对DOCK、GOLD和GLIDE这三种常用的分子对接软件在RNA体系中的应用能力进行了多方面的评价。针对分为3组的25个RNA-小分子复合物,进行了包括重复已知实验结构、交叉对接和数据库对接、以及多重打分三个部分的测试。结果显示:GOLD在重复已知实验结构时表现最好,大多数的复合物均能被很好的重复出来；GLIDE在交叉对接和数据库对接中表现最出色,绝大多数的阳性小分子均被从其它RNA结合的小分子和随机挑选的小分子中给识别了出来；而在多重打分研究中,没有哪个打分函数能有效合理的对前面对接结果进行改进。对于第三组里带很强正电的氨基糖苷类小分子,受测的方法均表现不佳。 在论文的第三章,我们基于表皮葡萄球菌肽脱甲酰化酶(SePDF)的三维结构模型进行了虚拟筛选,目的是寻找全新的选择性抑制剂。首先采用同源模建方法得到了SePDF的三维结构模型,然后用GOLD对Specs数据库进行了连续三轮的虚拟筛选,最后从中选出110个化合物进行样品购买。生物活性测试表明其中的6个化合物对表皮葡萄球菌有微摩尔级的抑制能力,但它们在酶活抑制实验中均表现不佳。论文对活性不佳的原因也作了进一步分析。本研究为开发活性更强、专一性更好的SePDF抑制剂提供了线索。