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肿瘤、动脉粥样硬化和糖尿病视网膜病变等常伴随有血管新生，新生微血管通过给病变组织提供氧和营养促进了上述疾病的发生和发展。而且新生微血管在结构和功能上缺乏完整性，主要表现为细胞连接和周细胞缺失以及基底膜不完整等病理特征，与血管通透性增加密切相关。高通透性血管有利于肿瘤细胞和炎症细胞的浸润以及促血管生成因子的生成和局部聚集，是进一步恶化疾病的重要因素，因此，抑制病理性血管新生是减缓上述疾病发生发展的重要策略。过氧化物酶增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮作为治疗II型糖尿病的有效药物，对血管新生有显著的调控作用，可能成为治疗血管新生相关疾病的潜在药物，但是目前研究对罗格列酮和血管新生的关系存有较大争议。另外，PPARγ激动剂罗格列酮在治疗II型糖尿病时易造成组织水肿等与血管通透性相关的副作用，限制了罗格列酮等类似药物的临床应用。基于此，本研究拟考察罗格列酮与血管新生和血管通透性的关系，旨在为罗格列酮安全有效地用于治疗血管新生相关疾病提供理论指导。主要研究结果如下：第一部分：PPARγ激动剂罗格列酮对血管新生的影响和机制①结合斑马鱼在体血管新生模型、大鼠腹主动脉环离体血管新生模型、人脐静脉内皮细胞(HUVECs)体外血管新生模型综合研究了PPARγ激动剂罗格列酮对血管新生的影响，结果显示罗格列酮抑制了在体、离体和体外的血管新生，同时，细胞实验发现罗格列酮抑制HUVECs增殖和迁移。利用PPARγ拮抗剂GW9662预处理阻断了罗格列酮诱导的系列效应，表明罗格列酮作用依赖于PPARγ的活化；②在此基础上，通过斑马鱼全胚原位杂交和荧光定量PCR分析得知罗格列酮处理后斑马鱼的VEGFR2(flk-1) mRNA表达下降，提示罗格列酮可能通过抑制VEGF/VEGFR2信号途径发挥血管生成抑制作用。另外，通过细胞免疫荧光实验发现罗格列酮刺激p53表达，流式细胞仪检测发现罗格列酮促进细胞凋亡，使用p53抑制剂Pifithrin-可阻断罗格列酮诱导的促细胞凋亡、细胞迁移抑制和血管生成抑制作用，表明罗格列酮与PPARγ结合后通过激活p53信号通路促进了细胞凋亡，从而实现对血管新生的抑制作用。第二部分：PPARγ激动剂罗格列酮对血管通透性的影响和机制①通过检测罗格列酮对小鼠背部皮肤血管和HUVECs融合单层细胞的通透性的影响时发现，罗格列酮刺激血管通透性增加；②在此基础上，利用VEGF ELISA检测罗格列酮对HUVECs分泌VEGF蛋白的影响时，发现罗格列酮抑制VEGF蛋白分泌，表明罗格列酮增加血管通透性不依赖VEGF的促血管通透性作用。进一步研究发现PPARγ经罗格列酮激活后可活化PI3K/eNOS/NO信号通路，重要的是，使用PPARγ拮抗剂GW9662、PI3K抑制剂Wortmannin和LY294002、eNOS抑制剂L-NAME均可阻断罗格列酮刺激的血管通透性增加，提示PI3K/eNOS/NO信号通路参与调控罗格列酮诱导的血管通透性增加过程。