论文部分内容阅读
目的:系统评价人参皂苷类辅助治疗原发性肝癌的临床效果,包括有效率、疾病控制率、生存率、生存质量以及抗癌药物毒副反应率等,并进行Meta分析。方法:參照?Cochrane干预措施系统评价手册?和?系统综述与Meta分析优先报告条目:PRISMA声明?,制定适合的研究策略和方法,尽可能充分利用医学研究的工具和软件,进行文献检索、文献筛选、纳入研究、风险评估、提取数据、统计分析以及统计结果的评估。首先,计算机检索Medline,EMbase,EBM Reviews三个英文数据库和中国期刊全文数据库(Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI),万方数据库(WAN FANG DATA)二个中文数据库,检索时段均从建库至2016年10月,搜集人参皂苷类治疗原发性肝癌的相关随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT),纳入符合条件的研究。其次,应用RevMan软件,评估纳入研究的偏倚风险。从纳入研究中提取具有评估临床疗效的结局指标,並针对纳入研究的每项结局指标进行Meta统计分析。按研究结局的数据类型,抉择统计学方法,属计数数据,其组间比较采用平均差(Mean difference,MD)和它的95%可信区间(confidence intervals,CI);属二分类数据,采用相对风险(Relative risk,RR)和95%可信区间(confidence intervals,CI)计算。根据各研究间异质性检验,抉择统计模型,如异质性无统计学意义时,采用固定效应模型,如异质性有统计学意义时,采用随机效应模型。纳入研究的主要结局指标是有效率、疾病控制率、生存率、生存质量改善率、生存质量有效率;次要结局指标是抗癌药毒副反应率、Child-Pugh氏分级评分中的改善、稳定和降低指标、ALT指标、AFP指标以及免疫指标数据(CD3、CD4、CD3/CD4比值和NKC)。最后,对主要结局指标统计分析的结果(证据)从三个方面进行评估,使用漏斗图法,Begg’s检验和Egger’s检验方法,来评估其发表偏倚;使用试验序贯分析(Trial Sequential Analysis,TSA)的TSA软件,来评估其样本量;以及应用GradePro软件,来评估其证据级别。结果:根据纳入和排除标准,通過计算机检索和手工检索,总共纳入人参皂苷类治疗原发性肝癌的相关随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)18篇,共计1118例患者,其中人参皂苷类治疗组557例,对照组561例。纳入研究全部来自中国大陆,以中文发表在中国内地医学期刊。纳入研究的偏倚风险总结图显示,18项纳入研究的个体偏倚风险评估,其中13项纳入研究判断为不清楚,表明产生偏倚风险未知;5项纳入研究判断为低风险,表明产生偏倚风险为低风险。纳入研究的偏倚风险图显示,所有18项纳入研究中每个条目风险评价如下,随机方法:8项纳入研究的随机方法属于低风险占44%,10项不清楚占56%;分配隐藏:5项低风险占28%,13项不清楚占72%;结局评者盲法:18项不清楚占100%;患者/医生盲法:5项低风险占28%,1项高风险占5.6%,12项不清楚占67%;结局数据不完整:16项低风险占89%,2项高风险占11%;选择性结果报告:18项不清楚占100%;其它偏倚:18项低风险占100%。结局指标的异质性分析显示,治疗有效率、生存率、生存质量、抗癌药的胃肠道毒副反应率、抗癌药的肾功能损害毒副反应率、ALT指标、Child-Pugh氏分级评分中的改善、稳定和降低指标,以及免疫指标中的治疗前CD3和治疗前后的CD4、CD3/CD4比值和NKC无统计学异质性;疾病控制率、抗癌药的血液系统毒副反应率、AFP指标以及治疗后的CD3指标存在统计学异质性。主要结局指标的Meta分析结果显示,有效率(RR=1.30,95%CI=1.13,1.50,Z=3.73,P=0.0002);疾病控制率(RR=1.11,95%CI=1.02,1.24,Z=2.29,P=0.02);总生存率(RR=1.24,95%CI=1.11,1.39,Z=3.86,P=0.0001);生存质量改善率(RR=1.44,95%CI=1.19,1.74,Z=3.73,P=0.0001);生存质量有效率(RR=1.24,95%CI=1.14,1.35,Z=4.98,P<0.00001),上述所有主要结局指标的两组比较差异均有显著统计学意义,表明具有临床疗效。次要结局指标的Meta分析结果显示,抗癌药引起胃肠道的恶心呕吐和腹泻的毒副反应率(RR=0.6,95%CI=0.47,0.77,Z=4.15,P=<0.0001);抗癌药引起血液系统的白细胞、血红蛋白和血小板降低的毒副反应率(RR=0.49,95%CI=0.34,0.70,Z=3.9,P=<0.0001),两组比较差异有统计学意义,表明人参皂苷类可以显著降低抗癌药引起胃肠道的恶心、呕吐和腹泻毒副反应率和血液系统的白细胞、血红蛋白和血小板降低毒副反應率。抗癌药所致肾功能损害副反应率(RR=0.81,95%CI=0.63,1.05,Z=1.62,P=0.11),两组比较差异无统计学意义,表明人参皂苷类无助改善抗癌药所致肾功能损害的毒副反应。Child-Pugh氏分级评分的改善和稳定指标统计结果(分别RR=1.59,95%CI=1.08,2.34,Z=2.36,P=0.02和RR=1.20,95%=1.03,1.14,Z=2.26,P=0.02),而其降低指标统计结果(RR=0.43,95%=0.27,0.68,Z=3.57,P=0.0004),两组比较差异有统计学意义,表明人参皂苷类有助于Child-Pugh氏分级评定,有助於改善和稳定肝功能,以及防止肝功能恶化作用。ALT定量分析显示,治疗前ALT(MD=-6.48,95%CI=-10.17,-2.78,Z=3.44,P=0.0006;治疗后ALT(MD=-30.79,95%CI=-36.12,-25.47,Z=11.33,P<0.00001),结果表明虽然治疗后两组比较差异有统计学意义,但是治疗前两组基线不同,因而不能正确评估治疗效果。ALT定性分析结果(RR=0.76,95%CI=0.58,0.99,Z=2.03,P=0.04)显示,人参皂苷类组患者ALT降低幅度大于对照组,两组比较差异有统计学意义,表明人参皂苷类有助于降低ALT,对于改善肝细胞损伤具有正面的积极作用。AFP分析结果(RR=2.43,95%CI=0.87,6.78,Z=1.70,P=0.09)显示,两组比较差异无统计学意义,表明人参皂苷类无助于降低AFP指标,然而敏感性分析显示纳入研究间的异质性极大,表明这一结果不稳定,可信度低。免疫指标(CD3、CD4、CD3/CD4比值和NKC)的Meta分析结果显示,治疗前两组各项免疫指标差异无统计学意义,而治疗后两组各项免疫指标差异有统计学意义,表明人参皂苷类有助改善人体免疫指标。对主要结局指标统计分析的结果(证据)从三个方面进行评估如下:(1)漏斗图法定性分析和Begg’s检验和Egger’s检验定量分析结果表明,二项主要结局指标的统计分析结果(有效率,生存质量改善率)未测到发表偏倚;三项主要结局指标的统计分析结果(疾病控制率,生存率,生存质量有效率)存在发表偏倚。(2)试验序贯分析(Trial Sequential Analysis,TSA)显示,五项主要结局指标的统计分析结果(有效率、疾病控制率、总生存率、生存质量改善率、生存质量有效率)的累计的Z-曲线(Z-curve)穿越统计量Z值(传统界值),表明统计量Z大于1.96,P<0.05,都具有统计学意义;然而Z-曲线(Z-curve)无跨过TSA界值,其累计的信息量也未达到RIS,表示Meta分析结果具有假阳性可能,需要更多后续的随机对照试验对该项指标进行进一步的验证。(3)GRADE分析结果显示,五项主要结局指标的统计分析结果(有效率、疾病控制率、总生存率、生存质量改善率、生存质量有效率)全部都有统计学意义,然而按GRADE证据级别和其意义分析,二项主要结局指标的统计分析结果(有效率、生存质量改善率)属于中等证据级别,表示如果做进一步研究,可能影响该疗效评估结果可信度,且可能改变该疗效评估结果;三项主要结局指标的统计分析结果(疾病控制率、总生存率、生存质量有效率)属于低证据级别,表示如果做进一步研究,极有可能影响该疗效评估结果可信度,且很可能改变该疗效评估结果。结论:人参皂苷类辅助治疗肝癌具有初步的临床治疗效果,然而受纳入研究数量和质量的限制,Meta分析结果尚需更多高质量临床研究和增加样本量予以证实。