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天然调节性T细胞(nTreg)在维持机体自身免疫耐受以及免疫稳态具有重要的作用。转录因子FOXP3是nTreg的关键转录因子，对nTreg细胞的发育和功能有至关重要要的作用。炎症条件下，部分Treg细胞会下调FOXP3的表达并获得效应性T细胞的表型。尽管，关于Treg细胞的可塑性仍然存在争论，越来越多的研究结果表明在炎症条件下GATA3对维持Treg细胞功能稳定具有重要的作用。有研究报道TCR信号能够诱导Treg细胞表达GATA3。但是稳定GATA3在Treg细胞中稳定表达的相关机制仍然不清楚。本课题中，我们主要研究炎症条件下，调控GATA3翻译后修饰以及GATA3蛋白稳定性及其生物学功能的相关机制。 首先，我们发现去泛素化酶USP21能够与GATA3相互作用并通过去泛素化GATA3在蛋白水平上稳定GATA3的表达。然后，在Treg细胞模型中，我们发现TCR信号通路能够诱导USP21的表达，而FOXP3能够进一步稳定USP21的表达。此外，USP21突变体C221A部分丧失稳定GATA3的能力以及在Treg细胞中敲低USP21会下调Treg细胞中GATA3的蛋白表达水平。在此基础上，我们发现在TCR信号能够促进FOXP3直接结合到USP21基因的启动子上并上调USP21的转录。根据这些结果，我们推测在Treg细胞中FOXP3，USP21，GATA3能够形成一个正反馈调节通路，即:TCR信号刺激促使FOXP3上调USP21的表达。随后USP21与GATA3相互作用并稳定GATA3蛋白表达。GATA3和USP21协同作用提高FOXP3的表达。我们还发现相对于健康人，哮喘病人Treg中FOXP3，USP21和GATA3的表达都被上调。 除此以外，我们鉴定出蛋白激酶PIM家族能够磷酸化GATA3 S369位点。进一步研究揭示PIM2能在nTreg细胞中高表达。为了验证PIM2在Treg细胞中的功能，我们通过shRNA在Treg中敲低PIM2，结果显示下调PIM2的表达会显著下调Treg细胞表面受体CD25和ST2，同时上调效应性T细胞的标志基因如RORγ和IFN-γ。我们发现GATA3 S369位点的磷酸化能够增强GATA3与Brd3的相互作用。通过序列比对分析，我们发现S369位点后面的4个赖氨酸残基的乙酰化能够影响GATA3和Brd3的相互作用。此外，PIM2和p300共表达能够显著提高GATA3的泛乙酰化水平。根据这些结果，我们推测PIM2能够协同p300共同作用于GATA3，促进GATA3与Brd3的相互作用及其下游基因的表达调控。 综上所述，我们的研究揭示USP21信号通路能够在翻译后水平稳定GATA3的表达。此外，PIM2可能通过促进GATA3 S369位点的磷酸化以及特定位点的乙酰化，进而调节GATA3的转录活性。这些发现为我们理解炎症条件下Treg细胞中调节GATA3表达和生物学功能的机制提供新的线索。