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研究背景乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染人体后可以引起多种感染结局,人体可以表现为自限性清除HBV或者发展为慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)。慢性HBV感染是全世界重要的卫生问题,它显著增加肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的发生率。研究表明病毒因素、环境因素以及宿主的遗传因素相互作用,影响HBV感染的结局。遗传流行病学研究提供的有力证据表明,人群中的遗传变异是影响乙肝易感性的重要因素之一。自然杀伤(natural killer, NK)细胞在天然免疫系统的抗病毒效应中发挥重要作用。NK细胞介导的抗HBV免疫反应依赖于抑制型和激活型NK细胞受体之间的平衡。本研究应用以人群为基础的病例对照研究方法,选择编码NK细胞受体(natural killer cell receptor, NKR)的杀伤细胞凝集素样受体D亚族成员1(killer cell lectin-like receptor subfamily D, member 1, klrd1)、杀伤细胞凝集素样受体K亚族成员1(killer cell lectin-like receptor subfamily K, member 1, klrk1)、杀伤细胞凝集素样受体C亚族成员4(killer cell lectin-like receptor subfamily C, member 4, klrc4)和杀伤细胞凝集素样受体C亚族成员1(killer cell lectin-like receptor subfamily C, member 1, klrc1)为候选基因,分析宿主遗传因素与中国汉族人群HBV感染结局的相关性。研究方法以362例慢性乙肝患者(chronic hepatitis B patients, CHB)、252例无症状HBsAg携带者(chronic HBsAg carriers, CC),252例自限性HBV感染者(spontaneously cleared subjects, SC)和102例肝癌患者(hepatocellular carcinoma patients, HCC)为研究对象,采用病例对照研究,应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)和TaqMan检测方法,分析NKR基因的13个单核苷酸多态性位点(klrd1基因rs2302489,kirk1基因rs2255336,rs2617160,rs7980470,rs2734565,rs17513986；klrc4基因rs2617170,rs1841958,rs17549004,rs3825295；klrc1基因rs2734414,rs7301582,rs2734440)与HBV感染结局的相关性。研究结果分别进行三组病例对照研究,分析NKR基因多态性与HBV感染结局的相关性。1.以无症状HBsAg携带者为对照,慢性乙肝患者为病例进行研究单位点分析未发现与HBV感染结局关联的SNP。单倍型分析未发现单倍型频率在病例组与对照组中具有显著差异。2.以自限性感染者为对照,慢性乙肝患者为病例进行研究单位点分析未发现与HBV感染结局关联的SNP。单倍型分析未发现单倍型频率在病例组与对照组中具有显著差异。3.以自限性感染者为对照,肝癌患者为病例进行研究经logistic回归分析调整混杂因素的影响后,发现klrk1基因rs2617160位点的AA基因型在肝癌患者组的分别频率显著低于自限性感染组(3.9% vs 15.8%,P=0.002,OR=0.054,95%CI=0.009-0.344)。klrk1基因的5个SNP位点rs2255336-rs2617160-rs7980470-rs2734565-rs17513986组成的单倍型C-A-G-A-T在肝癌组的分布频率显著低于自限性感染组(9.8% vs 17.2%,P=0.014,OR=0.52,95%CI=0.30-0.91)。研究结论综合以自限性HBV感染者和无症状HBsAg携带者为对照开展的病例对照研究,未发现与HBV感染慢性化相关的SNP位点与单倍型。以自限性感染者为对照组,肝癌患者为病例组进行研究,结果提示klrk1基因rs2617160-AA基因型和klrk1基因的5个SNP位点rs2255336-rs2617160-rs7980470-rs2734565-rs17513986组成的单倍型C-A-G-A-T是HBV感染后发生肝癌的遗传抵抗因素。