生物素的全合成及其结构—功能关系研究

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论文对生物素全合成的文献进行了综述,重点讨论了目前工业上最有竞争力的内酯-硫代内酯路线,展示了生物素是如何以最少的步骤去逐步构建目标产物的官能团骨架并同时解决立体化学问题的.从工业化潜力的角度,我们设计了一条全合成路线:以反丁烯二酸为起始原料,经过溴加成、苄胺取代、环合、合成酰亚胺、还原、合成内酯、硫代、上侧链、催化加氢、脱苄基十步反应合成得到D-生物素.然后,又运用绿色化学的原理对全合成工艺进行了绿色化改造,去除了大部分有毒有害的试剂,回收利用了90﹪以上的溶剂,进一步提高了反应的原子经济性和转化率,从而大幅度降低了原生产工艺中的环境污染和能源消耗.整条路线总收率约为18.6﹪,工艺简单,原料成本低,基本实现了清洁生产,于2002年在浙江省成功实现了工业化.通过生物素的全合成研究可以看到,在多数情况下绿色化学的目标与追求经济效益的目标是一致的.绿色化学确实是有效的.生物素羧化酶是目前研究酶催化反应的一个经典体系.尽管对生物素的生理机制已经有了大量的研究,但其结构-功能关系仍未被充分地理解.生物分子都是在水溶液中才具有功能和活性的,它们的生物功能是由其化学结构和理化性质决定的,而这种构效关系主要由水溶液中的弱相互作用决定的.因此论文首先对水溶液中弱相互作用的现代研究方法进行了介绍,从中选择谱学实验、热力学理论、量子化学理论计算和分子动力学模拟作为研究手段.然后从生物素的谱学和生物学实验出发,先建立了合理的生物素结构-功能关系模型;接着采用核磁共振和分子动力学模拟对不同溶液中生物素的构象和动力学进行分析;从中抽提出典型的构象,结合量子化学理论计算进一步分析了生物素分子中各个组成部分的角色以及它们与水分子形成分子聚集体的协同作用机理,主要得出以下结论:(1)生物素的每个原子都完美地组成了其独特的空间结构,三个全顺式手性碳使得环脲、硫原子和侧链之间能在水溶液中相互作用,形成了一个很大的电子离域体系.(2)侧链的羧基能与羧化酶结合对底物进行识别,还会与环脲部分作用形成分子内氢键的构象,从而造成了两个NH基团的差异.(3)水分子使得生物素在水溶液中的结构呈高度柔性,存在一个伸展、半折叠和折叠构象的动态平衡.虽然形成分子内氢键的折叠构象在溶液中出现的时间很短,但这正是人们所希望的结果,可以通过生物素在水溶液中形成折叠构象及其产生的氢键协同作用作为"开关"来控制酶催化过程.在生物素的结构-功能关系中,弱相互作用扮演了非常重要的角色.我们认为生物素的独特结构及其在水溶液中的构象柔性及氢键协同作用在酶催化过程中扮演了决定性的角色.氢键协同作用也是生物素-亲合素/链酶亲合素体系特别稳定的一个重要原因.
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