内源性逆转录病毒Gag纳米颗粒对NOD小鼠1型糖尿病的影响

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1型糖尿病(Type 1 diabetes,T1D)是一种自身免疫性疾病,由局部慢性炎症反应诱导的胰岛组织损伤引起胰岛素分泌不足,从而导致糖代谢失调的一种内分泌疾病。通常认为胰岛组织抗原是诱导局部自身免疫反应的导火索,但针对已知抗原为靶点的免疫耐受或者免疫调控治疗在临床上并没有明显效果,这表明诱发自身免疫反应和胰岛损伤的病理机制还需要进一步探索。问题之一是:是否存在一个未知初始抗原具有驱动针对其它胰岛抗原的自身免疫反应的效应?在前期研究中,本课题组发现内源性逆转录病毒(endogenous retrovirus,ERV)Gag(ERV Gag)抗原在T1D的发病过程中起着重要的作用,可能是一种新的自身抗原。病毒核抗原包括逆转录病毒的Gag蛋白常用于疫苗的制备,其中以生成类病毒颗粒(virus-like particles,VLP)最为常见。VLP是一种双层膜泡状结构的生物纳米颗粒,主要由聚合的病毒核抗原和宿主细胞膜组成。VLP不携带病毒遗传物质或核酸,没有复制和感染的能力,但能诱导机体产生针对该病毒的免疫应答,产生特异性的抗体和细胞免疫反应。基于上述原因,ERV Gag VLP拟用于制备针对T1D特异性的疫苗或免疫调控制剂。非肥胖型糖尿病小鼠(non-obese diabetic mice,NOD)是自发T1D模型,发病过程与人相似,是研究T1D不可替代的模型鼠。本研究采用NOD小鼠为实验材料,从其胰岛中克隆出ERV Gag基因,Gag194,其与已知第四号染色体上ERV Gag基因(Cs4.108x)序列高度同源,同时,用非NOD来源的胰岛瘤细胞系(MIN6)另外一个ERV Gag基因Gag QR作为对照,利用这种对于T1D有特异性的ERV Gag抗原制备VLP,通过NOD小鼠的体内、外实验,探索ERV Gag VLP在诱导T1D发生和免疫病理过程中的作用。主要得到以下结果:(1)从患病的小鼠胰岛中分离得到了与T1D相关的ERV Gag基因序列;(2)成功制备表达ERV Gag抗原的VLP;(3)比较不同的序列的ERV Gag VLP在体外激活T细胞因子IFN-γ的效应及该效应与诱发自身免疫反应的关系,发现在胰岛表达的Gag194抗原比非胰岛表达Gag QR抗原能更有效的诱导IFN-γ分泌。同时发现在T1D早期的雌性NOD小鼠存在识别ERV Gag抗原的自身反应性细胞,特别是能分泌IFN-γ的T细胞,而疾病抗性的小鼠体内并没有发现;(4)通过注射Gag VLP诱导免疫耐受以预防NOD小鼠T1D发生,实验注射后的NOD小鼠胰岛中健康胰岛多,同时注射Gag VLP的NOD小鼠与未注射NOD小鼠相比,脾细胞体外培养上清中IFN-γ增多;(5)脾细胞和由ERV Gag基因合成的多肽片段共培养后,有多条多肽都能引起免疫反应。以上结果可推测出NOD小鼠可能表达特异性序列的ERV Gag基因作为T1D始动抗原,T1D患者也可能存在此类抗原,这为将来利用该抗原诱导免疫调控和制备VLP疫苗治疗T1D提供了依据。
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