肿瘤免疫治疗虽取得了突破性进展,但对大多数肿瘤的临床响应率仍较低,这主要是因为肿瘤组织具有较强的免疫抑制性微环境。有效调控肿瘤微环境、逆转免疫抑制是提高肿瘤免疫治疗效果的有效策略,其中实现肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重极化和诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）是两类重要选择。药物载体技术是逆转肿瘤免疫抑制性微环境的重要手段,但现有载体材料往往面临药物负载量不高、肿瘤部位富集不足的问题。针对这些问题,本论文发展了树枝状大分子衍生物及可注射水凝胶两类递送载体体系,拟分别通过提高TAMs重极化药物R848负载量以及局部联合递送R848和ICD诱导药物米托蒽醌（MIT）的策略改善肿瘤免疫微环境,增强肿瘤免疫治疗。论文具体的研究内容如下:（1）针对R848溶解度低、普通载体载药量不高的问题,开发了一种PAMAM树枝状大分子衍生物（G4-DEEA）,可高效负载R848实现TAMs重极化,提高肿瘤免疫治疗。研究结果表明,所得制剂（G4-DEEA@R848）的最高载药量高达35.9 wt%,能在体外有效地将M2型巨噬细胞重极化为M1表型,并诱导树突细胞（DCs）的活化与成熟。在4T1原位乳腺癌模型中,G4-DEEA@R848比游离药物显示出更强的肿瘤抑制作用,其抑制率为59.6%。机理研究表明,G4-DEEA@R848可在体内将TAMs有效地重新极化为杀肿瘤的M1型,减少了骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的占比并增加肿瘤细胞毒性T细胞的浸润,改善了肿瘤微环境。这项研究提供了一种简单有效的策略提高R848递送效率,增强了肿瘤免疫治疗效果。（2）针对系统给药肿瘤部位药物富集不足的问题,开发了一种可注射的温度敏感型PLGA-PEG-PLGA水凝胶,用于共负载R848环糊精包合物（N-CD@R848）和MIT,同时重极化TAMs和诱导ICD效应,共同调控肿瘤免疫微环境,改善肿瘤免疫治疗。体外研究结果显示,一方面MIT能诱导肿瘤细胞发生ICD,诱导钙网蛋白（CALR）外翻以及促进三磷酸腺苷（ATP）和高迁移率组蛋白1（HMGB1）的释放,从而诱导APCs吞噬处理肿瘤抗原并将其提呈给T细胞。另一方面,N-CD@R848可有效诱导M2型巨噬细胞重极化为杀肿瘤的M1表型,并有利于APCs的活化与成熟。体内研究表明,MIT/R848@Gel能显著抑制4T1原位乳腺癌的生长以及肺部转移,并且产生了持久的抗肿瘤免疫记忆。另外,通过构建双侧4T1肿瘤模型,发现MIT/R848@Gel局部治疗能抑制远端肿瘤的生长,表明MIT/R848@Gel治疗引发了系统性的抗肿瘤免疫反应。通过流式分析其抗肿瘤机制,表明MIT/R848@Gel治疗能在体内有效重极化TAMs,并显著提高细胞毒性T细胞的比例,改善了肿瘤微环境,从而实现了强大的肿瘤免疫反应。