布地奈德(budesonide，Bud)是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代糖皮质激素药，具有抗炎、抗过敏、止痒及抗渗出的作用。化学名为16α,17α-22R，S-亚丁基二氧-11β，21-二羟基-1,4-孕甾二烯3，20-二酮，分子式为C<,25>H<,34>O<,6>，相对分子质量为430.55。它是一个差向异构体，22R型异构体的活性是22S型的2倍。原料药为白色无嗅无味的结晶性粉末，不溶于水和庚烷，微溶于乙醇，易溶于氯仿。 Bud气雾剂、粉雾剂和喷雾剂在临床上已被广泛用于支气管哮喘和哮喘性支气管炎的治疗，且长期用于哮喘的治疗具有良好的耐受性。口服其肠溶制剂对局部治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎等炎症性肠病已确正的治疗效果。 目前，国内还没有Bud口服制剂上市和临床实践，国外Entocort<'TM> EC的价格昂贵，含药3mg的微丸胶囊剂每粒售价约40元人民币，系统研究并开发国产的Bud口服制剂很有意义。因此，本课题从国内医药工业的实际情况出发，研制Bud肠溶缓释微丸，以填补国内空白，满足市场的需要。主要包括以下五部分内容： 一、 布地奈德含量和体外释放度测定分析方法的建立 建立Bud含量和有关物质测定的HPLC分析方法，采用C<,18>柱，流动相乙腈/乙醇/PBS 3.4=34/10/56(V/V/V)，流速1.5 mL/min，柱温30℃，检测波长240nm。Bud在15～180μg/mL，范围内质量浓度C与吸收峰面积A呈良好的线性关系，回收率在100.2％～101.4％之间，日内、日间RSD均小于2％。在本色谱条件下，Bud的22-R/S型差向异构体及其与有关物质分离度良好。经过方法学评价，灵敏度高，准确性、重现性好，符合测定要求，表明该方法可用于Bud微丸制剂含量和有关物质的测定。 建立不同释放介质中Bud体外释放度测定的HPLC分析方法，采用C<,18>柱，流动相乙腈/水=70/30(V/V)，流速1.0 mL/min，柱温30℃，检测波长240nm。在不同释放介质中，Bud在0.5～6.0μg/mL范围内质量浓度C与吸收峰面积A呈良好的线性关系，回收率在98.1％～101.6％之间，日内、日间RSD均小于2％。经过方法学评价，灵敏度高，准确性、重现性好，符合测定要求。相对于含量测定HPLC分析法每个样品分析需22min，本文所建立的Bud释放度测定方法仅需6min，在保证准确度的前提下，试验效率大大提高。 二、布地奈德肠溶缓释微丸的制备及体外特性研究 比较不同致孔剂不同用量对Bud膜控型缓释微丸释药速率的影响结果表明，随着致孔剂用量的增加，微丸中药物释放速率加快，释药基本符合一级动力学模式，且致孔剂用量与药物释放速率常数呈线性关系；致孔剂对Bud膜控型缓释微丸释药速率的影响大小依次为Tween80、SDS>HPMC、Lactose>PVP>PEG400>PEG4000。 以PVP为黏合剂(Bud/PVP=1/2)，制备Bud速释丸芯；一定量的Tween80或HPMC为EC缓释层致孔剂；在此缓释微丸表面包：Eudragit L 30D-55肠溶层，制得Bud肠溶膜控型缓释微丸。体外释放度试验表明，该微丸与对照制剂Entocort<'TM> EC在模拟胃肠道中具有相似的体外释放特性(f<,2>>50)，在3种不同pH缓冲液中存在一定的差异(f<,2><50)。 以Surelease 作为缓释药物层的缓释材料，TEC，Lactose，Tween80为添加剂，与主药混合包衣制备骨架型缓释微丸，在此缓释微丸表面包Eudragit L30D-55肠溶衣，制备得Bud肠溶骨架型缓释微丸。体外释放度试验表明，该微丸与对照制剂Entocort<'TM> EC在模拟胃肠道和3种不同pH缓冲液中均具有相似的体外释放特性(f<,2>>50)。 三、布地奈德肠溶缓释微丸胶囊剂质量标准的研究 Bud肠溶缓释微丸胶囊剂在转篮法50rpm和100rpm两种转速条件下的释放结果表明，微丸中药物在50rpm条件下明显比在100rpm条件下释放慢(f<,2><50)。微丸在0.1 mol·L<'-1> HCl溶液中6h内几乎无释放，说明微丸中药物在胃中几乎不释放；在PBS 6.0、PBS 6.8和PBS 7.5缓冲液中缓慢释药，12h均可以达到完全释药，微丸在此3种介质中具有一定的相似性(f<,2>>50)。3批Bud微丸胶囊剂的体外释放度结果表明微丸制备的工艺重演性良好。 Bud肠溶缓释微丸胶囊剂的体外释放机制初步探讨结果表明：一级释药模型拟合效果最好，Ritger-Peppas方程拟合结果表明微丸的释药过程为非Fick扩散，即扩散和骨架溶蚀并存的双重机制。 对Bud肠溶缓释微丸微丸外观、色泽、鉴别试验、含量及有关物质测定、含量均匀度和体外释放度测定等质量标准进行研究。 四、布地奈德肠溶缓释微丸胶囊剂的稳定性研究 稳定性试验主要考察微丸外观、色泽、含量及有关物质和体外释放度等。对Bud肠溶缓释微丸胶囊剂影响因素试验结果表明，高温、高湿对该微丸制剂的稳定性有一定影响。对3批Bud肠溶缓释微丸胶囊剂采用双层铝塑复合膜包装， 置温度40℃、RH=75％条件下加速试验考核6个月，置温度25℃，RH=60％条件下长期试验12个月，结果均表明本处方制成的微丸胶囊剂，各项检验指标均符合本品质量标准的有关规定，基本稳定。 五、布地奈德肠溶缓释微丸在大鼠各肠段药物残余量的研究 比较自制Bud肠溶缓释微丸与对照制剂在大鼠灌胃后各肠段的残余药量，结果表明：肠溶骨架型缓释微丸大鼠灌胃后在回结肠残余药量与对照制剂无显著差异；肠溶膜控型缓释微丸大鼠灌胃后在回结肠残余药量显著低于对照制剂。 上述结果表明，本课题所研究的Bud肠溶骨架型缓释微丸胶囊剂基本达到设计要求。