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目的:自身免疫性甲状腺炎（Autoimmune thyroiditis,AIT）是内分泌科常见疾病之一,其临床特征为甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）阳性和（或）甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody,TgAb）阳性,部分患者可同时出现甲状腺功能不全。生育期妇女TPOAb和TgAb阳性率为10–20%,随着种族人群的不同而变化。一些研究显示,甲状腺自身免疫与妊娠期高血压,流产,胎盘早剥,早产等孕期疾病及不良出生结局的发生率较高均具有一定相关性。细菌、病毒、原生动物和真菌共同组成肠道微生物群,形成复杂且庞大的微生物生态系统。有证据表明自身免疫性甲状腺疾病可能与肠道微生物组成变化或失调相关。代谢组学能够对生物样本中的小分子代谢物质进行定性定量,是系统生物学在后基因时代的重要组成部分。协同多组学分析是近年来的热点之一。既往少量研究仅解释AIT孕妇与健康孕妇相比肠道菌群分布差异,尚未有多组学联合分析肠道菌群或其代谢产物是否参与AIT发病机制,及其对妊娠期甲状腺自身抗体水平的影响和潜在机制,因此进一步开展AIT孕妇的多组学联合分析十分必要。本研究目的:（1）探究妊娠期AIT肠道菌群结构是否存在异常,并分析差异菌群与甲状腺自身抗体水平变化的相关性及其可能机制。（2）分析妊娠早期AIT粪便代谢组学差异性及其与甲状腺自身抗体水平变化的关系,分析可能影响甲状腺自身抗体水平的差异代谢物及相关代谢途径（3）分妊娠早期血清代谢组学差异,将其与粪便16s rDNA测序及代谢组学结果相关联,探究可能影响甲状腺自身抗体水平的相关代谢途径。研究方法:1、基于东北区域母胎-儿童-青少年队列研究,选择妊娠早期,年龄、BMI匹配的30例健康孕妇和26例AIT孕妇,通过Illumina Mi Seq测序平台,对上述孕妇粪便样本的16S rDNA的V4区进行高通量测序分析。使用生物信息学分析两组孕妇粪便样本中的差异菌群、环境因子相关性。2、使用高效液相色谱-质谱联用技术对30例健康孕妇和26例AIT孕妇的粪便样品进行代谢组学研究,分析二者之间的差异性代谢物,寻找AIT妊娠孕妇较正常妊娠孕妇异常的代谢通路,结合AIT妊娠早期粪便的16s rDNA物种分布特点,探索与妊娠期自身免疫性甲状腺炎相关的生物标志物,从代谢组学层面为妊娠期AIT疾病的诊疗和甲状腺自身抗体水平变化的观测提供新的探索方向。3、通过高效液相色谱-质谱联用技术分析30例健康孕妇和26例AIT孕妇的血清样本代谢组学,寻找二者之间的差异性代谢物,寻找AIT妊娠孕妇较正常妊娠孕妇的异常代谢通路,结合AIT妊娠早期粪便标本的16S rDNA和代谢组学特征,探究妊娠期AIT疾病和甲状腺自身抗体水平变化的相关机制。结果:1、妊娠早期AIT孕妇与健康孕妇的肠道微生物分布存在差异。物种分类门水平上妊娠早期AIT孕妇厚壁菌门、疣微菌门物种丰度较健康孕妇升高,而拟杆菌门、变形菌门和放线菌门物种丰度较健康孕妇减低;在物种分类属水平上,妊娠早期AIT孕妇粪杆菌属、玫瑰菌属、瘤球菌属和光冈菌属物种丰度较健康孕妇升高,而拟杆菌属、普雷沃氏菌属、梭状芽孢杆菌属、副拟杆菌属物种丰度较健康孕妇减低。2、显著性差异分析发现妊娠早期AIT孕妇小杆菌属、罗斯氏菌属和微球菌科物种丰度较健康孕妇显著降低,而红螺菌目、红螺菌科和α-变形菌纲物种丰度较健康孕妇显著升高。3、孕晚期较孕早期TgAb下降程度较高的AIT孕妇妊娠早期肠道微生物中,肠杆菌纲、肠杆菌科和大肠杆菌-志贺菌属物种丰度升高,而粪球菌属物种丰度下降;孕晚期较孕早期TPOAb下降程度较高的AIT孕妇妊娠早期肠道微生物中,瘤胃球菌属和变形菌目物种丰度升高。4、妊娠早期AIT孕妇血清TgAb水平与其妊娠早期肠道微生物Coprobacter、丁球菌、臭杆菌的物种丰度负相关,与酸性氨基球菌的物种丰度呈正相关;妊娠早期AIT孕妇血清TPOAb水平与其妊娠早期肠道微生物巨球藻和肠球菌的物种丰度呈负相关,而与杆菌属、芽殖菌属、多尔氏菌属、梭状芽孢杆菌的物种丰度呈正相关。5、妊娠早期AIT孕妇与健康孕妇粪便代谢模式具有差异,KEGG通路分析发现两组人孕妇有四条显著不同的代谢通路,其中妊娠早期AIT孕妇与健康孕妇相比,花生四烯酸通路和血清素能突触通路中花生四烯酸、血栓烷B2、前列腺素B2、前列腺素F2alpha及前列腺素D2下调;α-亚麻酸代谢通路中创伤酸、13（S）-HOTr E下调;胆汁分泌代谢通路中脱氧胆酸、前列腺素F2alpha、瓦巴因及鹅脱氧胆酸下调。6、妊娠早期AIT孕妇粪便花生四烯酸代谢途径中,花生四烯酸、血栓烷B2、前列腺素B2、前列腺素F2alpha、前列腺素D2的下调可能与AIT孕妇妊娠早期肠道微生物拟杆菌属及普雷沃氏菌属的丰度减低有关。7、妊娠早期AIT孕妇与健康孕妇的血液代谢存在差异,KEGG通路分析发现两组人孕妇有8条显著不同的代谢通路,其中妊娠早期AIT孕妇与健康孕妇相比,牛磺酸和次牛磺酸代谢通路中谷氨酸上调,磺基乙酸盐下调;柠檬酸循环、乙醛酸和二羧酸代谢通路中顺乌头酸上调,α-酮戊二酸下调;二羟基酸代谢通路中顺乌头酸上调,L-蛋氨酸下调;缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸的降解及丙酸代谢通路中,甲基丙二酸上调;D-谷氨酰胺和D-谷氨酸代谢通路中α-酮戊二酸下调;叶酸代谢通路中L-蛋氨酸下调。8、妊娠早期AIT孕妇血液代谢产物谷氨酸上调可能影响甲状腺自身免疫;α-酮戊二酸下调及顺乌头酸上调可能反应妊娠期AIT孕妇三羧酸循环存在异常。孕期TgAb大幅下降可能对AIT孕妇体内血尿酸的降低产生有益影响。结论1、妊娠早期AIT孕妇与健康孕妇的肠道菌群在不同水平上均存在差异,差异菌群可能与妊娠早期AIT的发生相关。甲状腺自身抗体水平变化可能受到多种菌群丰度的影响。2、与健康孕妇相比,妊娠早期AIT孕妇的粪便代谢组学和血液代谢组学均发现了异常代谢通路,粪便代谢组学花生四烯酸通路下调可能受到妊娠早期AIT孕妇肠道微生物拟杆菌属及普雷沃氏菌属丰度减低的影响。