造血发育是一个复杂有序的动态过程,不同转录因子的精确调控对于正常造血至关重要。疾病的发生往往与转录因子的异常密切相关。Gfi1对造血干细胞的维持,髓系细胞的分化,淋巴细胞的发育起到重要作用而Gfi1b则对红细胞的成熟以及巨核细胞的分化起到重要作用。Gfi1的缺失会导致严重的中性粒细胞减少症,Gfi1b的缺失会导致血小板缺失以及出血性疾病。c-MYB对于造血细胞的增殖及分化起到重要的调控作用,c-MYB活性的失调,与一些造血疾病的发生如白血病息息相关。本文以斑马鱼为模型研究gfi1如何调控造血发育以及建立c-myb异常激活的白血病模型。在这篇文章第一部分,我们探究了 gfi1如何调控原始造血发育。已知Gfi1及Gfib对于EMP以及HSC的造血内皮转换是必须的,但Gfi1及Gfi1b对原始造血中造血内皮转换中的作用以及调控机制仍然未知。我们利用TALEN技术建立了一种稳定遗传的斑马鱼gfi1aa突变体,gfi1aa突变体中原始红系及髓系的造血发育缺陷,表现为原始红系表达减少,原始髓系表达增多。在gfi1aa突变体中,我们发现成血管母细胞标志物etv2表达增高并且etv2 MO敲低可以拯救gfi1aa突变体的造血缺陷。我们利用ChIPPCR发现Gfi1aa作用于etv2 intron2增强子上,并调控etv2组蛋白H3K4me1的水平。接着我们利用CRISPR/cas9技术建立了gfi1b突变体,gfi1b突变体中原始红系的造血发育正常,但gfi1b和gfi1aa双突变体表现出更严重的红系造血缺陷的表型。这些表明Gfi1aa依赖的etv2下调对于正常生理条件下成血管母细胞的分化,原始红系生成、髓系生成起到重要调控作用而gfi1b可以协同gfi1aa对原始红系生成进行调控。第二部分我们介绍了一种c-myb异常激活的斑马鱼白血病模型。临床上,在AML,ALL病人的白血病细胞中都发现了 c-MYB的高表达,然而在动物模型中,c-MYB直接导致白血病发生的证据依然缺乏。缺乏可存活的c-MYB异常的动物模型也导致追踪和c-MYB相关血液疾病病程的困难。c-mybhyper斑马鱼在胚胎时期出现异常的髓系增生,从胚胎期到成鱼期表现出类似人类骨髓增生综合症（MDS）的病理表型。而随着时间的进展,一小部分c-mybhyper斑马鱼成鱼可以从MDS进展为类急性髓性白血病（AML）或者类急性淋巴细胞性白血病（ALL）。而且c-mybhyper斑马鱼的MDS、AML和ALL样白血病细胞是可以移植的。c-mybhyper斑马鱼成鱼中髓系或淋系肿瘤的产生可能是由于c-myb异常激活导致的一系列细胞周期相关基因表达的紊乱造成的。在药物治疗上,c-myb的靶向药物弗拉平度可以缓解c-mybhyper斑马鱼成鱼MDS的表型。c-mybhyper斑马鱼模型可用于研究c-myb相关白血病的细胞及分子机制以及c-mybhyper斑马鱼对化疗药物的敏感性为以后抗肿瘤药筛选提供了方便。