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癌症严重威胁着人类的健康,寻找高效低毒的靶向抗肿瘤药物,成为药物研发的重点领域.我们通过构建拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)的药效团模型,进而根据药物分子设计中的优势结构理论,设计合成了一系列的新型的靶向Topo Ⅰ的抗肿瘤化合物,并对它们的抗肿瘤活性及机制进行了研究.论文内容分为综述和实验两个部分.综述部分主要概述了重要的Topo Ⅰ抑制剂一喜树碱类、茚并异喹啉类、吲哚并咔唑类等化合物和优势结构单元喹啉环及苯并五元杂环的合成方法、药理活性研究进展;实验部分研究了基于优势结构组合的3-苯并噻(噁)唑-4-氨基取代喹啉衍生物的设计、合成、结构表征及其生物活性研究.化合物的合成部分.以芳胺和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料,经5步反应合成得到17个3-苯并噻(噁)唑取代-4-氨基喹啉衍生物,并用NMR,HRMS等对目标化合物的结构进行了表征确认.药理活性研究部分.首先用MTT法测试了 17个目标化合物对肝癌细胞(HepG2)、胃癌细胞(MGC-803)、肺癌细胞(NCI-H460)、膀胱癌细胞(T-24)四种癌细胞株和正常肝细胞(HL-7702)的体外抗增殖活性,实验结果表明:大部分的目标化合物具有较好的肿瘤细胞增殖抑制活性,IC50值在1?3μM范围;接着用流式细胞术研究了化合物7h和7i对HepG2和MGC-803细胞周期的影响、诱导HepG2和MGC-803细胞凋亡的比例、诱导Caspase-3激活的比例,实验结果表明:7h能将HepG2细胞周期阻滞在G2/S期和将MGC-803细胞周期阻滞在S期,7i将HepG2和MGC-803细胞周期阻滞在G1期.它们均可激活Caspase-3并诱导细胞凋亡.Western Blot实验检测经7h和7i处理后细胞内Bcl-2家族蛋白的表达水平结果,证实7h和7i能上调促凋亡蛋白及下调抗凋亡蛋白的表达;琼脂糖凝胶电泳实验结果表明:7h能与DNA链发生嵌入作用,同时抑制Topo Ⅰ对DNA的催化解旋活性.7h对人肝癌HepG2细胞裸小鼠移植瘤模型的体内抗肿瘤活性研究结果显示:7h对人肝癌HepG2裸小鼠移植瘤生长具有一定的抑制作用.