桥环烯烃是构建非环化合物的前体结构,桥环母核及其类似母核已被广泛应用于药物科学、材料科学、有机合成等多个领域。天然产物中常见的桥环烯烃有茨烯、蒎烯。前者可用于合成含樟脑结构的药物;后者可以作为合成砌块用于制备维生素E结构中的不饱和脂肪链等。含桥环结构的降冰片烯类化合物因为反应活性高,环张力大,来源丰富,价格便宜而被广泛研究。因为桥环烯烃的环张力主要来源于桥环上的顺式烯烃片段,且对该片段的修饰会对桥环烯烃的稳定性和反应活性产生影响。因此桥环烯烃双键上的官能团化就具有特别的意义。降冰片烯及其衍生物通常有三类反应途径:1.双键上的环氧化反应、加成反应、开环聚合反应(ROMP);2.分子内的官能团化反应;3.环分解反应,即逆Diels-Alder反应(retro–Diels–Alder reaction)。芳环上的官能团化对于有机化学家一直是巨大的挑战。1997年,Catellani课题组发现了在过渡金属钯催化下的芳基卤化物中,降冰片烯可以起到介导作用,该反应能够活化芳环上的本位和邻位。并且此方法有一定的区域选择性,即可定向的引入不同的官能团。并且,由于降冰片烯的存在,使得该方法可以通过“一锅法”的方法实现一步得到底物的多官能团化,真正做到了绿色化学和原子经济性的要求。通过对降冰片烯结构的修饰,余金权课题组于2015年得到了烯烃双键连羧酸甲酯基的降冰片烯衍生物,董广斌课题组于2018年得到了桥头连烷基链的降冰片烯衍生物,最终实现了芳环上的间位C–H活化。2017年我们课题组通过对降冰片烯类结构的改造,实现了降冰片二烯的双芳基化,这种降冰片烯衍生物可以实现芳基酰胺类化合物的邻位烷基化,并且有选择性的控制单双取代产物的比例。γ–氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)主要存在于动物的大脑皮层中,是一种重要的神经递质。该物质的在体内的浓度过高或过低都会影响人体的生理活动。由于其自身无法穿过血脑屏障,GABA需要借助GABA氨基转移酶(GABA–AT aminotransferase)达到人体作用部位,然后释放。对于人体内高浓度GABA,则需要GABA–AT的竞争性物质,抑制其发挥作用。近年来的研究发现含五元环的碳环核苷可以起到对GABA–AT的抑制作用,并且在双键修饰过的碳环核苷同样会起到抑制GABA–AT的作用。而这种碳环核苷结构完全可以通过含内酰胺结构的酰胺降冰片烯水解得到,这就为相关物质的合成开辟了新的道路。酰胺降冰片烯是一类特殊的桥环烯烃,分子内酰胺键的存在可以使该结构在水解条件下迅速开环生成带有氨基和羧基的碳环核苷类衍生物。该类母核结构是合成抗病毒药物的重要前体。目前对于该结构的修饰主要集中于烯烃双键上。但双键上的直接官能团化-特别是C(sp~2)–H化学键的官能团化存在区域选择性的问题。能够开发出一种通过高反应活性及高选择性的衍生方法,即可实现这类化合物的制备。我们课题组通过多年的锂化研究已经逐步探索出一类桥环烯烃双键上C(sp~2)–H化学键官能团化的方法。该方法利用超碱体系(~nBu Li+KO~tBu)实现了降冰片烯类结构高收率,多官能团化,条件温和等目标。本文根据近年有关桥环烯烃的研究主要介绍烯烃双键上的衍生方法,并对酰胺类降冰片烯的双键官能团化进行探究,逐步设计并合成结构合理的GABA–AT抑制剂分子。本论文主要分为四个章节来做介绍。第一章桥环烯烃化合物的制备与双键官能团化的研究。本章以降冰片烯为代表首先介绍桥环烯烃一般制备方法,并对桥环烯烃双键官能团化的研究进行综述。桥环烯烃最常用的制备方法为[4+2]环加成反应,即Diels–Alder反应。该反应利用双烯体和亲双烯体的进行环加成反应形成桥环结构。该反应作为一种协同反应具有良好的区域选择性,当双烯体或亲双烯体上连有取代基时,一般优先形成顺式外型的立体结构。这类方法现在发展的比较成熟。通过在亲双烯体上引入不同的官能团从而实现桥环结构上的官能团化。而降冰片烯可以通过Diels-Alder反应合成得到,故工业上制备降冰片烯多采用该方法。根据文献调研,我们发现有关降冰片烯的官能团化方法主要集中于桥环的三个位置:1.桥环双键的官能团化(取代反应、加成反应、氧化反应,开环聚合反应);2.对桥头碳原子的官能团化(主要采用环加成的手段制备带有取代基的新型桥环结构);3.桥环亚甲基的官能团化,该方法主要以降冰片二烯为底物,通过过渡金属加成的手段进行修饰。相比后两类衍生方法,降冰片烯双键官能团化反应适用范围更广。降冰片烯双键官能团化方法主要有超碱锂化官能团化和过渡金属催化官能团化。在反应体系中有机锂试剂作为一种强碱先进行锂化脱质子化,然后再与亲电试剂发生取代反应。常用的锂试剂有氨基锂(LDA,p Ka=35;KHMDS,p Ka=27),烷基锂(~nBu Li,p Ka=42;~sBu Li/~tBu Li,p Ka>50)。根据底物上质子的酸碱性差异,常需要选择合适碱性的有机锂试剂来进行脱质子化。常见的sp C–H(需要与前面保持一致,以及后面的几个)键的p Ka值约为23,sp~2C–H键的p Ka值约为40,sp~3C–H键的p Ka值为50。通过比较不同p Ka数值,超碱锂化官能团化有较大的适用范围。虽然大多数分子的sp~2C–H键的p Ka在30–40之间,但是根据Bredt规则,常用的碱是很难接触到烯丙位的氢,因为降冰片烯和降冰片二烯的p Ka要比一般的烯烃大一些。在1986年Brandsma课题组首次采用超碱体系实现了降冰片烯及降冰片二烯的锂化反应,并实现了多个亲电试剂的取代反应。这个工作就为我们之后有关降冰片烯的锂化研究提供了理论依据。第二章主要介绍降冰片烯的双芳基化反应。降冰片烯与芳基卤化物的官能团化反应一直受到广泛关注。自从上世纪80年代发现降冰片烯与过渡金属钯的碳钯化作用,降冰片烯双键的芳基化效应得到应用。在Heck类型的反应机理中,降冰片烯和零价钯通过氧化加成过程形成二价中间体。在过渡金属钯的插烯作用下金属钯和芳基卤化物分别加成到桥环烯烃两侧,因为金属钯和β位氢处于烯烃双键的反式位置,所以经历还原消除后芳基卤化物不能从降冰片烯结构上脱离,最终降冰片烯的芳基化产物形成。在降冰片烯双键芳基化的过程中,关于桥环双键加成产物的区域选择性和立体选择性逐渐受到重视。通过对取代基电子效应的研究,目前已经成功衍生出一系列双键芳基化后的降冰片烯衍生物。降冰片烯双键的芳基化一方面拓展了降冰片烯的衍生产物,在另一方面却牺牲了桥环双键这个特殊的官能团。于是有机化学家开始尝试以带有多个烯烃的桥环化合物,例如降冰片二烯来进行桥环烯烃的衍生化。相比降冰片烯的双键芳基化研究,降冰片二烯的相关的文献报道只是集中于某些特殊的例子。对于桥环双键的双官能团化的研究更是报道较少。我们课题组通过对降冰片烯官能团化的研究,成功实现了降冰片二烯在钯碳催化体系下的烯烃双芳基化反应。该反应使用了催化量的过渡金属为催化剂,在较温和的条件下实现了无水条件下的碳硼键偶联的类Suzuki反应。降冰片烯在有机合成中有众多优点,同时其低沸点,有特殊嗅味的缺点也造成其衍生化的困难。我们通过实现降冰片二烯的双芳基化得到了固体化的降冰片烯衍生物,这些衍生物有着较高的沸点且减少了不良的嗅味。相比降冰片烯桥环结构,这类双芳基化衍生物同时在芳环体系的C-H活化中具有潜在的区域选择性作用。第三章双芳基化降冰片二烯介导下,芳基酰胺类化合物邻位烷基化的研究。我们课题组于2017年报道了甲氧苯甲酰胺的可以控制单双取代选择性的官能团化条件。经过一系列条件筛选,在N-苯基-5-降冰片烯-2,3-二羰基酰亚胺的作用下,单取代收率较高。单双取代比例(10:1)。次年我们课题组报道了利用5%Pd/C催化,加上碳酸钾的辅助作用,在80~oC条件下实现降冰片烯上双键的加成反应。在该条件下我们制备了13个典型的降冰片烯双键双官能团化加成产物。在甲氧苯甲酰胺下,用醋酸钯进行催化,得到带供电子取代基的降冰片烯衍生物对双取代的选择性较好,带吸电子基的降冰片烯衍生物则会降低反应速率。在最佳条件下,单双取代的比例为1:10。接着前人的研究,我们发现降冰片烯的类似物酰胺降冰片烯同样具有过渡金属催化下的介导效应。利用我们探索出的丁基锂脱质子上亲电试剂的手段,我们合成了一系列氮杂降冰片烯衍生物。该方法收率适中,操作简便,一锅法实现了反应原子经济性的要求,产物可以达到克级水平。第四章主要介绍酰胺降冰片烯的双键官能团化和GABA-AT抑制剂的设计及合成。GABA是哺乳动物大脑中枢神经系统中一类重要的神经传导递质。GABA在人体内聚集会引起中枢神经活动的紊乱,并引起如癫痫,老年痴呆症,舞蹈症等一系列神经疾病。为了抑制GABA在人体内过度兴奋,药物化学家们发现了以氨己烯酸为代表的GABA–AT转移酶的抑制剂。该药物可以有效控制GABA-AT的过度释放。但同时该类药物口服剂量大,具有副作用的缺点妨碍了其在疾病治疗方面的应用。为此寻找一种氨己烯酸的高效低毒的替代品成了一项紧迫的需求。通过不断的研究,药物化学家们发现了带有环戊烷母核的氨基酸类化合物具有较强的GABA-AT抑制作用,但其毒性较氨己烯酸低。作为氨己烯酸的替代品,此类化合物具有较大的潜力。作为一类重要的母核结构,环戊烷类化合物的制备及其衍生物的合成在小分子药物的发现中具有重要意义。抗凝血药物帕拉米韦和抗流感药物替卡格雷等含有环戊烷母核的药物在相关疾病治疗中已经起到了积极作用。但含有取代基的环戊烷母核药物的衍生物却长期受制于区域选择性、立体选择性的限制。通过合成路线的筛选,选择酰胺降冰片烯作为合成环戊烷类结构的前体,这种方法可以快速生成一系列环戊烷类衍生物。酰胺降冰片烯作为桥环烯烃,其双键官能团化一直是一个热门研究领域。但是有关双键脱质子化的研究却报道较少。我们课题组运用超碱体系在-78~oC条件下实现了一系列酰胺降冰片烯双键官能团化的衍生物,收率和转化率比较可观。这项研究方法简便合成效率高,为环戊烷类衍生物的合成提供了方法学上的思路。