研究背景：白癜风是一种原发性的，局限或泛发的由于黑素细胞功能缺失而导致的，累及皮肤、黏膜和毛发的色素脱失性疾病。世界范围内，白癜风是最为常见的色素相关性疾病。白癜风在不同地域、不同种族人群中患病率存在明显差异。针对白癜风发病机制有多种学说，主要包括自身免疫学说、遗传学说、神经化学因子学说、黑素细胞自身破坏学说及角质形成细胞学说等，但任何一种学说都不能完全解释白癜风的发病机理。随着研究的深入，普遍认为黑素细胞受损的启动及进程不是单因素引起，而是多因素、多基因累积下的自身免疫调节过程，不同的个体则可能存在不同病因的组合，而免疫基础的遗传易感性在其中占据了重要的地位。自2010年起，四个欧洲和中国人群的大规模白癜风全基因组关联分析的发表共发现了超过28个白癜风的易感基因，为描绘白癜风的易感基础提供了必要理论依据。其中，ZMIZ1基因曾被报道为中国汉族人群可能存在的易感基因，但未达到全基因组关联分析水平。另外，数个已发表的欧洲人群自身免疫性疾病的全基因组关联分析，包括炎症性肠病、乳糜泄、多发性硬化、克罗恩病和银屑病，均发现ZMIZ1与自身免疫过程显著相关。由于白癜风和上述自身免疫性疾病所报道的SNP不同且连锁程度不高，所以很有可能这种种族差异性是由不同SNP调控致使基因表达不同而产生。因此，对ZMIZ1基因易感区域进行精细定位研究，发现其致病变异并理解其SNP调控基因表达机制对理解白癜风和相关自身免疫性疾病的发病机制具有重要意义。　　目的：在前期白癜风全基因组关联分析数据的基础上，增加样本量并对ZMIZ1区域进行基因型推算以获得目标区域内尽可能详细的关联 SNP,选择其中可能存在的多个候选致病变异在另一大规模白癜风队列中进行验证分析，以期发现 ZMIZ1区域真正与白癜风发病相关的致病变异，并利用生物信息学方法结合 ENCODE数据库SNP功能数据对可能存在的SNP调控基因表达机制进行研究。　　方法：首先获取已发表的白癜风一期和二期的基因分型数据，加入1736例未发表的全基因组关联分析正常对照，最终发现阶段研究样本量共计1117例白癜风病例和3437例正常对照。对此GWAS数据应用基因型推算分析以获取基因芯片中不存在的SNP位点，经严格数据质控和统计分析后，选择可能的12个候选致病变异以及1个欧洲种群中报道的自身免疫性疾病相关位点在7458名白癜风病例和7542名正常对照进行基因分型验证。将验证阶段与发现阶段的基因分型结果进行合并(META)分析，并对相关SNP进行单倍体型分析和功能注释。另外，利用基因功能通路网络分析工具GRAIL和IPA对ZMIZ1基因在白癜风中的功能进行进一步的阐述。　　结果：对全基因组关联分析数据进行基因型推算分析后，获得了ZMIZ1易感区域内1117例白癜风患者和3437例正常对照者的超过95％的普通频率及低频 SNP位点的分型数据。将此数据与成功分型的10个候选致病变异合并分析后发现，一个新的SNP rs1408944达到了全基因组关联分析水平(P=1.38E-09, OR=1.18)，而与欧洲种群自身免疫性疾病关联的SNP rs1250560仅表现为中度关联(P=7.98E-03, OR=1.06)。证明了ZMIZ1基因确实为中国汉族人白癜风的易感基因,而且此关联信号与既往欧洲人群中报道的自身免疫性疾病的关联信号不同。ENCODE功能数据也证明了rs1408944在ZMIZ1区域内通过与多种转录调控因子的结合而对ZMIZ1基因的起调控作用。另外，基因功能通路研究发现ZMIZ1基因与多个既往报道的白癜风易感基因可产生交互作用，在rs1408944产生结合作用的转录调控因子也可对ZMI1在黑素细胞中的作用产生直接或间接的影响。　　结论：通过对中国汉族人群中白癜风 GWAS数据的分析并在大规模后续样本中进行验证，本研究发现ZMIZ1基因中rs1408944位点与中国汉族白癜风的发病在全基因组关联水平上显著性相关，且此位点通过改变DNA序列的等位基因影响多种转录因子的结合，从而最终改变ZMIZ1基因的表达量。本研究对理解ZMIZ1基因在白癜风发病和黑素细胞中的作用提供了重要的理论依据和数据基础。