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成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）是抗肿瘤药物研发的重要分子分型靶标。由于基因扩增、突变、过表达,自分泌旁分泌等机制,FGFR异常持续激活,诱导肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭,促进肿瘤血管生成,推动肿瘤发生发展。FGFRs的高表达及异常激活与肿瘤患者的预后不良关联密切,在不同类型肿瘤内存在FGFR的异常活化,尤其是在一些难治性肿瘤或中国特色瘤种,例如非小细胞肺癌鳞癌（FGFR1扩增,17%）、三阴性乳腺癌（FGFR2扩增,4%）、胃癌（FGFR2扩增,5%-10%）、食管癌（FGFR1扩增,9%）、膀胱癌（FGFR3突变,50%-60%）等。可以预测,通过靶向FGFR可以同步治疗多种肿瘤,适于开展临床basket试验,普惠FGFR异常的各种肿瘤患者。此外,FGF/FGFR轴线的异常活化与EGFR抑制剂、新生血管抑制剂以及内分泌治疗等的耐药密切相关,因此,靶向FGFR的药物研发已成为抗肿瘤药物研究的前沿热点。目前,只有一个FGFR抑制剂Erdafitinib于2019年4月12日刚被美国FDA批准上市,用于治疗患有局部晚期或转移性、具有FGFR3或FGFR2异常的膀胱癌。临床在研药物则以多靶点抑制剂为主,严重制约了靶向FGFR的临床疗效的最大化,选择性FGFR抑制剂的研发是领域关注热点,在选择性FGFR抑制剂中存在一类重要分支——不可逆抑制剂,其具有更高的选择性以及更强的抑制活性潜力。国际上只有几个该类FGFR抑制剂,且大多处于临床早期阶段,国内鲜有报道。我们以不可逆FGFR1-4选择性抑制剂TAS120为对标,经过定向优化设计获得了新型FGFR抑制剂Cpd038,本论文参与了早期分子活性评价并对Cpd038进行了其初步抗肿瘤药效特性研究。我们发现,在分子水平,Cpd038能够靶向抑制FGFR1、2、3、4激酶酶活,且IC50均为纳摩尔级别,初步拓展激酶酶谱评价显示Cpd038对于FGFR的作用具有一定的选择性。在细胞水平,Cpd038显著靶向抑制FGFR信号通路;体外抗肿瘤活性研究显示Cpd038显著抑制不同活化机制的FGFR依赖性肿瘤细胞增殖;体内抗肿瘤活性研究显示,Cpd038能够通过靶向FGFR,显著抑制FGFR异常激活的肺癌和肝癌皮下移植瘤的生长,活性明显优于对标TAS120。而且Cpd038是通过协同抑制肿瘤增殖与血管新生效应拮抗FGFR介导的肿瘤的生长。此外,采用酶动力学结合细胞体系验证表明Cpd038是一类FGFR不可逆的抑制剂,综上,Cpd038是一类不可逆的选择性FGFR1-4抑制剂,本论文为FGFR抑制剂的研发提供一定的结构基础和物质基础。