【摘 要】
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[目的]Gαq是G蛋白α亚单位家族的重要成员,是体内一个重要的信号通路蛋白。课题组前期研究发现,人神经元样细胞株SY5Y和大鼠神经元样细胞株PC12中过表达Gαq明显增强了细胞的抗氧化损伤能力,机制可能与过表达的Gαq激活ERK、Nrf2通路、抑制NF-κB通路有关。进一步研究发现,过表达Gαq的神经元样细胞中SFPQ明显上调。SFPQ是一种DNA/RNA结合蛋白,参与了多种神经退行性疾病的发生发
【基金项目】
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云南省科技厅-昆明医科大学联合专项（2018FE001）；
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[目的]Gαq是G蛋白α亚单位家族的重要成员,是体内一个重要的信号通路蛋白。课题组前期研究发现,人神经元样细胞株SY5Y和大鼠神经元样细胞株PC12中过表达Gαq明显增强了细胞的抗氧化损伤能力,机制可能与过表达的Gαq激活ERK、Nrf2通路、抑制NF-κB通路有关。进一步研究发现,过表达Gαq的神经元样细胞中SFPQ明显上调。SFPQ是一种DNA/RNA结合蛋白,参与了多种神经退行性疾病的发生发展。鉴于上述结果均为体外研究所得,本课题拟检测不同年龄小鼠海马中Gaq和SFPQ的表达水平,以明确Gaq、SFPQ表达水平随年龄变化的相关性,并构建D-半乳糖致小鼠衰老模型,研究衰老小鼠海马过表达Gαq后学习记忆能力的变化及相关机制,从模型动物层面为Gaq作为抗神经衰老治疗靶点提供依据。[方法]（1）取年龄为1天、7天、14天、2个月、6个月、18个月的昆明小鼠各5只,麻醉后立即用4℃生理盐水心脏灌注,解剖分离出脑海马,用免疫印迹法（Western Blot,WB）实验检测Gαq与SFPQ蛋白表达水平。（2）取2月龄雄性昆明小鼠40只,随机分成2组,每组20只,模型组（DG组）腹腔注射D-半乳糖构建小鼠衰老模型,对照组（NC组）腹腔注射等量生理盐水。（3）造模结束后用水迷宫实验（Morris water maze,MWM）进行检测,并将模型组随机分成2组,每组10只,治疗组（Gαq+DG组）双侧海马注射腺病毒过表达Gαq,安慰组（VECTOR+DG组）双侧海马注射含空载体的腺病毒,对照组也随机分为2组,Gαq+NC组和VECTOR+NC组,分别给予治疗组和安慰组同样的处理。（4）注射病毒4个星期后,用MWM水迷宫实验检测小鼠学习记忆能力;MMW实验后立即处死小鼠,用化学比色法检测海马过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活力;用WB实验检测小鼠海马Gαq、SFPQ、谷胱甘肽巯基转移酶（GST）、血红素加氧酶1（HO-1）、环磷腺苷反应元件结合蛋白（CREB）及其磷酸化形式p-CREB的表达水平;用免疫荧光技术检测Gαq、SFPQ、BCL-2在小鼠海马的表达水平。[结果]（1）小鼠海马内Gαq、SFPQ水平随着年龄增长而逐渐下降,二者表达水平随年龄的变化呈正相关关系。（2）小鼠连续4周腹腔注射D-半乳糖后,学习记忆能力明显下降,海马SFPQ、抗氧化相关蛋白GST、HO-1、记忆相关蛋白p-CREB表达水平明显下调,海马CAT、SOD、GSH-PX等抗氧化酶的活性明显降低。（3）海马过表达Gαq明显改善了衰老模型小鼠学习记忆能力,上调了海马SFPQ、GST、HO-1、p-CREB、抗凋亡蛋白BCL-2的表达水平,增强了衰老模型小鼠海马CAT、SOD、GSH-PX等抗氧化酶的活性。[结论]（1）小鼠海马中Gαq、SFPQ随年龄增加而逐渐减少,衰老模型小鼠海马过表达Gαq后SFPQ明显上调,提示Gαq、SFPQ二者在神经衰老和抗神经衰老过程中存在内在调控关系。（2）海马过表达Gαq可明显改善衰老模型小鼠的学习记忆能力,Gaq可作为体内抗神经衰老的治疗靶点。（3）海马过表达Gαq可以恢复SFPQ,和抗氧化蛋白GST、HO-1表达水平,增强CAT、SOD、GSH-PX等抗氧化酶的活性,减少神经元凋亡并增加记忆相关蛋白p-CREB含量从而改善衰老模型小鼠的学习记忆能力。
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