1.靶向日本血吸虫硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶(TGR)的含氟呋咱衍生物的设计血吸虫病是一种主要的被忽视的热带流行病,在全球78个国家和地区流行。全球约有2.61亿人感染血吸虫,有6亿人面临感染的风险。然而,血吸虫病的治疗单一的依赖吡喹酮,这可能会加快耐药性寄生虫的产生。因此,寻找可以替代吡喹酮治疗血吸虫病的药物具有重大意义。David L Williams等以硫氧还蛋白-谷胱甘肽还原酶(TGR)为靶标,通过定量高通量筛选鉴定恶二唑2-氧化物(呋咱)具有抗血吸虫病的潜力,呋咱可以杀死体内不同生长阶段的血吸虫,其活性优于吡喹酮,但遗憾的是呋咱具有严重的细胞毒性。本课题以呋咱为母体化合物进行结构改造,在呋咱左侧苯环的间位和对位引入不同的取代基,以及用不同的含氟基团取代呋咱右侧的氰基,以期氟原子在提高化合物药效的同时,降低化合物的毒性,使其更具有成药性。基于以上设计理念,本课题以肉桂酸或苯甲醛为起始原料,经酯化或Wittig-Horner反应、还原反应、环合反应、酯化反应以及亲核取代反应,合成了 37个新型含氟呋咱衍生物,经氢谱、碳谱和高分辨质谱表征了化合物的结构。体外活性测试发现化合物4b,7d,7h,7i对日本血吸虫重组SjTGR硒蛋白酶(SjTGR-Sec)均具有良好的抑制活性,这为新型抗血吸虫药物的研发奠定了基础。2.氮氧偶极对短肽的构象限制氮氧偶极作为一类特殊的官能团,电子的不均匀分布导致氧原子带有部分负电荷性质,提示氧原子具有很强的质子结合能力,可以作为氢键受体引入短肽。短肽中固有的羰基氧与氮氧偶极竞争性的结合酰胺质子氢,可能会破坏短肽中原有的分子内氢键,从而限制短肽的构象。查阅文献发现,之前的研究通过氧化脯氨酸残基的氮原子将氮氧偶极引入氨基酸或者短肽。然而,脯氨酸残基是短肽折叠的重要诱因,强烈的诱导短肽产生β-转角或α-螺旋等二级结构。为了消除脯氨酸残基对氮氧偶极肽构象的影响,我们首次设计合成了甘氨酸氮氧化肽(g-NOP),脯氨酸氮氧化肽(p-NOP)也被合成作为对照和进一步的研究。课题组在之前的工作中,通过DMSO-d6滴定实验、浓度依赖性实验、二维核磁氢谱、单晶数据以及模拟计算,证实p-NOP与g-NOP中氮氧偶极与相邻酰胺氮上的氢原子形成六元环分子内氢键。本课题在此基础上,通过CD3OH滴定实验进一步探索该六环分子内氢键在质子性溶剂中的稳定性,实验结表明p-NOP4与g-NOP9中的分子内氢键在CD3OH中可以稳定存在,而g-NOP12中的分子内氢键被CD3OH破坏,这可能与g-NOP12极易溶于CD3OH有关。变温核磁实验结果表明,分子内氢键强度顺序为p-NOP4>g-NOP9>g-NOP12,这与CD3OH滴定实验结果一致,证实脯氨酸环的存在能够增加氢键强度。本课题研究证实了氮氧化肽具有完全不同正常肽的二级结构,氮氧偶极强大的吸电子能力限制短肽形成螺旋构象,是有效的短肽构象限制工具。