【摘 要】
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流感是由流感病毒(Influenza Virus)引起的具有高度传染性的人畜共患呼吸道感染性疾病,其感染宿主广泛、亚型多、易发生变异、传播迅速、致死率高、严重危害人类和动物生命健康。当前防控流感的主要措施包括流感疫苗和药物治疗。流感疫苗各种亚型之间不存在交叉免疫,生产周期较长,无法迅速有效应对新爆发的流感。目前临床上批准的抗流感药物包括M2离子通道抑制剂(金刚烷胺、金刚乙胺)和神经氨酸酶(NA)抑
【基金项目】
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国家自然科学基金项目“五环三萜类化合物抑制流感病毒的构效关系及其作用机制的研究”(31572565);
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流感是由流感病毒(Influenza Virus)引起的具有高度传染性的人畜共患呼吸道感染性疾病,其感染宿主广泛、亚型多、易发生变异、传播迅速、致死率高、严重危害人类和动物生命健康。当前防控流感的主要措施包括流感疫苗和药物治疗。流感疫苗各种亚型之间不存在交叉免疫,生产周期较长,无法迅速有效应对新爆发的流感。目前临床上批准的抗流感药物包括M2离子通道抑制剂(金刚烷胺、金刚乙胺)和神经氨酸酶(NA)抑制剂(扎那米韦、帕拉米韦、奥司他韦)耐药日益增加。因此,寻找防控流感新措施显得十分迫切。药物治疗是应对流感病毒感染的重要措施之一,开发应用于临床治疗的多靶点多机制抗病毒药物具有很强的必要性。中药和天然产物蕴含结构丰富多样的化合物,具有多种药理学活性,被视为寻找有效抗病毒药物的宝库,为筛选新型高效的抗流感病毒药物研究提供了捷径。人参皂苷是药用植物人参的主要有效成分,人参皂苷种类众多功效各异,包括增强免疫、抗癌、抗炎、抗病毒等。人参皂苷rg5(G-rg5)与人参皂苷rk1(G-rk1)结构上为同分异构体,属于稀有人参皂苷,为常见人参皂苷的脱糖基化产物,两者皆被报道具有抗炎、抗肿瘤的功效,但是G-rk1和G-rg5的抗流感病毒活性未见报道。本文建立了A549细胞流感病毒感染模型和BALB/c小鼠PR8流感病毒体内感染模型,通过细胞病变抑制、病毒滴度、病毒核蛋白(NP)表达抑制等实验证实G-rk1和G-rg5的体外抗流感病毒活性,体内药效实验证实G-rk1对感染PR8小鼠具有显著保护作用;通过不同作用模式、不同时间加药、血凝抑制、出核抑制等试验初步探讨了G-rk1的抗流感病毒机制。结果表明,G-rk1和G-rg5在A549细胞上的CC50分别为34.78μM和41.06μM,细胞病变抑制试验显示G-rk1和G-rg5在5~15μM的浓度范围能够以剂量依赖的方式抑制感染PR8流感病毒引起的A549细胞病变;病毒滴度试验显示,G-rk1和G-rg5能够显著抑制PR8流感病毒在A549细胞上复制,并且呈现剂量依赖关系;间接免疫荧光试验显示,G-rk1和G-rg5能够以剂量依赖的方式显著抑制PR8流感病毒NP蛋白在A549细胞上的表达,G-rk1还能够抑制H5N1、H9N2流感病毒NP蛋白在A549细胞上的表达,且G-rk1对病毒的抑制效果优于G-rg5;在不同给药模式的实验中,G-rk1能够在预防模式、同时作用和感染后给药三种不同给药模式下抑制流感病毒的复制,对感染后阶段抑制效果最好;在病毒单复制周期的不同时间段给药试验中,G-rk1处理能够0-2 h,2-4 h,0-8 h三个时间段显著抑制流感病毒复制;然而血凝抑制试验表明,G-rk1不能通过抑制流感病毒HA蛋白从而抑制流感病毒的吸附过程;病毒出核观察试验发现G-rk1不能抑制流感病毒出核;超滤离心试验发现G-rk1不能够直接与病毒粒子作用来阻止病毒在细胞间的传播;G-rk1(50mg/kg/day)皮下注射给药显著提高了感染PR8小鼠的存活率,延长其平均存活时间。综上所述,本研究证实人参皂苷G-rk1和G-rg5在体外具有抗流感病毒活性,G-rk1抑制了流感病毒复制周期中的中早期阶段,G-rk1对流感病毒感染小鼠有明显的保护作用。研究结果为G-rk1和G-rg5作为新型抗流感药物或先导物的研究开发提供了科学依据。
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