【摘 要】
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目的制备转铁蛋白受体单克隆抗体修饰的眼镜蛇神经毒素脂质体(OX26-αCT-LP),对其进行理化性质及体外释药特性评价,体内药动学研究。方法采用薄膜分散-挤出法制备眼镜蛇神经
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目的制备转铁蛋白受体单克隆抗体修饰的眼镜蛇神经毒素脂质体(OX26-αCT-LP),对其进行理化性质及体外释药特性评价,体内药动学研究。方法采用薄膜分散-挤出法制备眼镜蛇神经毒素脂质体(αCT-LP),在单因素考察的基础上,通过正交试验优化处方与制备工艺。巯基化后的OX26通过与膜材料中的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(DSPE-PEG2000-Mal)连接,制得OX26-αCT-LP。通过透射电镜观察其外观形态;粒径分析仪考察其平均粒径、多分散系数及Zeta电位;超滤离心法测定其包封率;透析袋法研究其体外释药特性;以FITC-αCT和αCT-LP为对照组,采用FITC荧光标记测定αCT血药浓度,计算药动学参数,考察OX26-αCT-LP在大鼠体内的药动学行为。结果以薄膜分散-挤出法制备了小粒径的αCT-LP,对影响包封率的因素进行考察确定了最优处方:胆固醇与卵磷脂比例为1:3、FITC-αCT浓度为11.67μg.mL-1、磷脂浓度为6.67 mg.mL-1。巯基化后的OX26与脂质体中的马来酰亚胺基功能团连接制得的OX26-αCT-LP呈球形和类球形,粒径分布均匀,平均粒径为(106.3±5.36)nm,多分散系数为(0.094±0.006),Zeta 电位为(-23.17±1.14)mV,包封率为(56.82±1.18)%;在pH7.4的PBS缓冲液中的体外释药行为符合Weibull方程,拟合方程为lnln[1/(1-Q)]=0.5345lnt-1.452(R=0.9867):SD 大鼠尾静脉给药后,OX26-αCT-LP 和 αCT-LP 均符合二室模型,OX26-αCT-LP组T1/2β为(263.75±10.05)min,是 FITC-αCT 组的 1.29倍;CL 为(0.00045±0.00002)μg· kg-1/ng·mL-1/min,是 FITC-αCT 组的 0.57 倍;AUC0→∞为(155825.1±8009.8)ng.min.mL-1,是 FITC-αCT 组的 1.73 倍。与 FITC-αCT 相比,OX26-αCT-LP血浆清除率明显降低、半衰期显著延长。结论采用薄膜分散-挤出法制备的OX26-αCT-LP外观圆整,粒径分布均匀,包封率较高,体外释放缓慢,药动学考察结果显示体内消除显著减缓,体内循环时间显著延长。
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