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目的:目前晚期非小细胞肺癌的一线治疗按照是否存在特定基因突变可分为针对特定基因突变的靶向药物治疗以及无已知基因突变的铂类药物为基础的联合化疗。然而,两种治疗方案都难以达到满意的治疗效果。以选择性靶向表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor,EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）为代表的靶向药虽然可以有效抑制肿瘤的生长但治疗9-12个月后均不可避免会产生耐药,而联合化疗治疗无基因突变的晚期非小细胞肺癌患者对生存结局的改善十分有限。因此,本研究旨在从目前已知的药物中寻找可以逆转EGFR（EGFR mutant）肺癌患者靶向药耐药或改善EGFR野生型（EGFR wild type,EGFR-WT）患者生存预后的药物,从而实现高效且低成本为肿瘤复杂的基因突变情况提供治疗方案。研究方法:1、体外模型构建及细胞学实验:（1）MTT法检测药物刺激后细胞活性;（2）集落形成实验检测细胞对药物长时间敏感性（耐药性）;（3）流式细胞术进行BODIPYTM581/591 C11染色确定脂质过氧化程度;（4）RT-qPCR技术检测两药联用后铁死亡的关键基因mRNA表达水平变化;（5）Western blot技术检测两药联用后铁死亡相关蛋白表达水平变化;（6）siRNA转染抑制特定基因翻译水平;（7）Transwell实验检测药物对肿瘤细胞迁移能力的抑制作用;2、裸鼠皮下异种移植瘤模型检测两药联用的体内抑制肿瘤效果;3、生物信息学分析:（1）Connectivity Map网络药理学数据库预测可能逆转耐药的药物;（2）Compusyn软件计算药物联合指数（Combination Index,CI）;（3）DAVID数据库预测参与逆转耐药的生物学功能通路;（4）GSEA 3.0版本软件分析患者样本生物学功能通路富集分析;（5）患者数据下载:Gene Expression Omnibus（GEO）公共数据库中检索并下载同时包含EGFR突变信息及生存信息的非小细胞肺癌芯片数据,UCSC Xena公开数据库下载The Cancer Genome Atlas项目（TCGA）中肺腺癌患者的全转录组测序数据,基因突变数据及临床生存信息;（5）R语言程序包:“ggplot”包用于可视化,“WGCNA”包用于加权基因共表达网络分析（Weighted gene co-expression network analysis,WGCNA）,“glmnet”包进行LASSO回归分析筛选预后模块中与预后直接相关的基因,“survival”包用于构建多因素比例风险回归模型并建立风险评分公式,并实现Kaplan–Meier生存分析比较患者预后情况,“survival ROC”用于绘制ROC曲线;“limma”包用于分析差异表达基因（differentially expressed genes,DEGs）;4、统计学方法:应用R语言软件和Graph Pad Prism 7软件进行统计学分析。所有实验至少重复三次。P<0.05时差异有统计学意义。结果:1、建立并鉴定耐药细胞系PC9/R以及HCC827/R可作为体外稳定埃克替尼耐药细胞系模型。2、全转录组测序结合网络药理学分析,并体外细胞学实验验证阿奇霉素联合埃克替尼可有效抑制耐药细胞增殖,且证明阿奇霉素与埃克替尼对耐药细胞具有协同抑制的作用;3、通过各种细胞死亡抑制剂处理及脂质过氧化水平检测,证明铁死亡是埃克替尼联合阿奇霉素逆转耐药的主要途径;4、mRNA及蛋白水平检测证明ALOX15在两药联合处理后的耐药细胞中高表达;5、siRNA转染后,siALOX15可部分抵消两种药物的协同抑制效果,并降低耐药细胞中两药联用导致的lipid ROS产生;6、裸鼠皮下成瘤实验显示,阿奇霉素联用埃克替尼在体内显著抑制埃克替尼耐药肿瘤细胞的生长,增加ALOX15表达促进铁死亡发生;7、利用GSE31852数据集中获取62名包含无进展生存期（PFS）的EGFR-WT患者的临床信息与表达数据,构建加权基因共表达网络以及EGFR-WT患者相关特征风险评分（Risk Score,RS）模型,并利用GSE31210数据集以及TCGA数据集进行外部数据验证,结果显示,高评分组的患者PFS明显较低评分组更短且相比单独使用两个基因的表达对PFS进行预测在每一个时间点的预测能力均有提升,尤其在预测EGFR/ALK/KRAS-WT患者的预后中具有更好的效果;8、高评分人群基因表达谱进行GSEA生物学功能通路富集分析显示富集到与肿瘤转移能力相关的通路;9、预测并体外验证常见的两种HDAC抑制剂trichostatin-a（TSA）和vorinostat（SAHA）可为靶向EGFR-WT高评分患者的靶向治疗药物,抑制EGFR-WT肺腺癌细胞的增殖能力和迁移能力。结论:1、阿奇霉素可有效增加EGFR-TKI获得性耐药细胞对埃克替尼的敏感性;2、阿奇霉素通过促进ALOX15表达诱导铁死亡逆转埃克替尼耐药;3、阿奇霉素和埃克替尼在体内联用有效抑制耐药肿瘤细胞生长。4、2-基因预后模型能够稳定预测EGFR-WT肺腺癌患者的生存情况,尤其是在没有已知基因突变的NSCLC患者中预测更为准确;5、单药HDACis,例如TSA或SAHA,可能是高风险评分的EGFR-WT患者的潜在有效治疗药物,并影响EGFR-WT肺腺癌细胞的增殖和迁移能力。