【摘 要】
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铁死亡是一种可调节的细胞死亡形式,其特征在于铁依赖性脂质过氧化作用。尽管越来越多的证据表明,多种细胞代谢过程促进了铁死亡,但仍不清楚细胞内调节铁死亡的详细机制。AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）是细胞中非常重要的代谢和能量感受器,其上游激酶LKB1是一个非常关键的肿瘤抑制蛋白,LKB1通过磷酸化AMPK的Thr-172位点来激活AMPK活性,进而调节细胞能量稳态。临床数据表明,20%以上的非小细胞肺
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铁死亡是一种可调节的细胞死亡形式,其特征在于铁依赖性脂质过氧化作用。尽管越来越多的证据表明,多种细胞代谢过程促进了铁死亡,但仍不清楚细胞内调节铁死亡的详细机制。AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）是细胞中非常重要的代谢和能量感受器,其上游激酶LKB1是一个非常关键的肿瘤抑制蛋白,LKB1通过磷酸化AMPK的Thr-172位点来激活AMPK活性,进而调节细胞能量稳态。临床数据表明,20%以上的非小细胞肺癌患者携带LKB1的失活型突变,目前对这类患者尚无有效的治疗策略。本研究初期发现葡萄糖的缺失可以抑制由铁死亡诱导剂Erastin或RSL3诱导的细胞死亡,这表明葡萄糖对细胞铁死亡有着关键的调节作用。当葡萄糖缺乏时,细胞内ATP水平下降,进而导致AMPK的激活。所以本研究将关注点集中到LKB1-AMPK信号通路上,探究其在铁死亡中的调控机制。在实验中发现基因敲降AMPK会使细胞对铁死亡敏感性增加。并且LKB1功能丧失的小鼠成纤维细胞（MEF）和人非小细胞肺癌细胞也对铁死亡更加敏感,这些结果表明LKB1-AMPK信号通路与铁死亡高度相关。在细胞受到铁死亡诱导剂刺激后,AMPK被上游激酶LKB1激活,通过控制脂质生物合成,进而保护细胞免受脂质过氧化物的积累和铁死亡的影响。在研究中发现携带LKB1突变的肿瘤细胞对铁死亡异常敏感,这为开发靶向携带LKB1突变基因的肿瘤的特异性药物奠定了理论基础。
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