基于“脾为之卫”理论研究芪莲合剂调节肠道菌群提高肺腺癌EGFR-TKI疗效的机制

来源 :南京中医药大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:longjayliu1
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目的:观察芪莲合剂联合靶向药物吉非替尼治疗肺腺癌的临床疗效及对肠道菌群的影响。分析肺腺癌靶向治疗过程中肠道菌群的变化,及不同肠道菌群环境下靶向药物疗效的差异,探讨芪莲合剂提高EGFR-TKI疗效与肠道菌群的关系,阐释中药复方通过调节肠道菌群提高EGFR-TKI疗效的作用机制。方法临床研究:采用随机对照设计,46例EGFR阳性突变肺腺癌病例随机分为对照组(吉非替尼)、试验组(吉非替尼联合芪莲合剂),每组23例。分别在干预前及干预12周后观察肿瘤客观疗效、中医证候评分、肿瘤标志物、Kamofsky评分及不良反应以评价临床疗效及安全性。进一步,通过16SrDNA测序,分析肺腺癌患者靶向治疗前后肠道菌群的差异,以及芪莲合剂联合吉非替尼对肠道菌群的影响。实验研究:构建BALB/c-nu裸鼠肺癌皮下移植瘤动物模型,分为空白对照组(Control)、移植瘤模型组(Model)、吉非替尼组(Targeting)、芪莲合剂组(Medicine)、芪莲合剂+吉非替尼组(MedicineTargeting)、吉非替尼+抗生素组(TargetingAntibiotics)、吉非替尼+益生菌组(TargetingProbiotics),干预28天。观察荷瘤小鼠的体重、肿瘤体积、肿瘤组织病理形态学及血清肿瘤标志物水平变化,评价不同干预组的抗肿瘤疗效。此外,将小鼠肠道菌群变化与疗效指标进行相关性分析,寻找影响靶向治疗疗效的差异物种;进一步对比芪莲合剂、抗生素、益生菌等方式联合吉非替尼造成不同肠道菌群环境下,靶向治疗发挥疗效的差异,寻找提高EGFR-TKI疗效的可行方案。结果:临床研究:(1)芪莲合剂联合靶向治疗对肺腺癌患者的客观缓解率为52.2%,高于单独靶向治疗组(30.4%),但无统计学差异(P=0.134)。(2)观察临床症状积分变化,发现芪莲合剂联合应用吉非替尼组在改善神疲乏力、食欲不振、口干咽燥、恶心呕吐、腹泻的症状上效果更显著(P<0.05或P<0.01),且在提高KPS评分上更具优势(T3,P<0.05)。(3)从血肿瘤标志物水平看,芪莲合剂联合靶向治疗能有效降低血清CEA水平(P<0.01)。(4)值得关注的是,芪莲合剂与靶向药物联用能有效降低EGFR-TKI相关不良反应腹泻的发生率(P<0.05)。(5)在肠道菌群研究中,患者接受吉非替尼治疗12周后,出现pVerrucomicrobiotagunculturedbacterium、gPhascolarctobacterium、gEubacteriumxylanophilumgroup、gEubacteriumsiraeumgroup 等菌种含量降低,gEpulopiscium、gAdlercreutzia、gTuricibacter、oErysipelotrichales 等物种含量增加的肠道菌群紊乱现象。(6)芪莲合剂与吉非替尼联用,能调节 gPhascolarctobacterium,oAcidaminococcales,fAcidaminococcaceae物种丰度,对靶向治疗导致的菌群紊乱有一定的恢复作用。实验研究:(1)模型组小鼠体重显著下降(P<0.01或P<0.001),吉非替尼组体重亦呈下降趋势,芪莲合剂联合吉非替尼组小鼠体重明显高于模型组(P<0.01或P<0.001),并较单用吉非替尼在稳定体重方面更有优势(P<0.05或P<0.01)。(2)在控制肿瘤增长方面,各干预组均有抑制荷瘤小鼠肿瘤增长的作用,且芪莲合剂联合吉非替尼组在干预3周后较靶向治疗组作用更显著(P<0.05或P<0.001)。(3)HE染色镜下观察,芪莲合剂联合吉非替尼组在肿瘤坏死和炎症反应方面更明显,体现出较强的治疗作用。(4)在降低血清肿瘤标志物方面,靶向治疗组与中西医结合组较模型组均有降低,并且在降低CYP-19水平上,中西医结合组效果更显著(P<0.05)。(5)模型组小鼠随着肿瘤的增长,其肠道菌群的丰富度及均匀度均呈下降趋势。(6)靶向治疗组小鼠与模型组相比具有S24S247Group、PorParabacteroides 相对丰度有升高,LacLachnospiraceaeGroup、RumRuminococcus、LacBlautiaRumOscillospira、RikAlistipes、RikAlistipes 等菌种相对丰度降低的趋势。(7)在抗生素破坏肠道菌群的环境下,抗生素联合靶向治疗组稳定小鼠体重及抑制肿瘤增长作用均明显下降;而芪莲合剂和益生菌在调整肠道菌群结构的同时,提高了靶向治疗的疗效;芪莲合剂联合治疗较益生菌联合治疗在抑制肿瘤生长方面的作用更明显。(8)将各组间差异菌种与抗肿瘤疗效指标进行相关性分析,发现AlcSutterella、BacBacteroide、Lac Blauti、LacDore、Lac Ruminococcus、PorParabacteroides、Rum Oscillospir、Rum Ruminiclo stridium、Rum Ruminococcaceae Group、RumRuminococcus等10种差异菌种与抗肿瘤疗效相关。(9)荷瘤小鼠在肿瘤形成过程中(T3、T4时间点)RumRuminococcus丰度显著降低(P<0.05),并且在靶向治疗中亦显著降低(T2至T4时间点,P<0.01或<0.05),而中西医结合组有提高其相对丰度的作用(T2至T4时间点),并与疗效指标变化趋势一致。结论:(1)肺腺癌靶向治疗中肠道菌群多样性降低,RumRuminococcu等有益菌含量降低。(2)肠道菌群结构是EGFR-TKI发挥疗效的重要驱动者。(3)基于中医学“脾为之卫”理论研发的芪莲合剂具有提高肺腺癌患者EGFR-TKI靶向治疗疗效,降低腹泻等不良反应发生率的作用;靶向治疗过程中对肠道菌群的调节作用是该中药复方发挥减毒增效作用的机制之一。
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