【摘 要】
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肺癌是恶性程度最高的癌症之一,临床上常采用外科手术、放化疗结合以及靶向药物为其主要治疗方式。放射治疗有效抑制早期肺癌的肿瘤发展及晚期转移,是肺癌患者的首要治疗策略。但放疗抗性的产生严重干扰肺癌患者的预后,因此辐射抗性的发生机制与放疗增敏剂的开发成为亟待解决的问题。MEN1作为重要的表观遗传调控子调控多种表观遗传学过程,并且MEN1基因的表达与肺癌的疾病发展进程密切相关。本研究旨在基于menin调控
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肺癌是恶性程度最高的癌症之一,临床上常采用外科手术、放化疗结合以及靶向药物为其主要治疗方式。放射治疗有效抑制早期肺癌的肿瘤发展及晚期转移,是肺癌患者的首要治疗策略。但放疗抗性的产生严重干扰肺癌患者的预后,因此辐射抗性的发生机制与放疗增敏剂的开发成为亟待解决的问题。MEN1作为重要的表观遗传调控子调控多种表观遗传学过程,并且MEN1基因的表达与肺癌的疾病发展进程密切相关。本研究旨在基于menin调控肺癌辐射抗性的表观遗传学机制筛选潜在的电离辐射放疗增敏剂。本研究利用menin失活肺癌细胞系,通过克隆形成以及细胞增殖活性检测等体外研究方法证实:menin参与调控肺癌细胞的电离辐射敏感性。通过表观遗传药物库筛选,初步得到特异性抑制menin失活型肺癌细胞增殖活性的小分子抑制剂SP2509。为了进一步验证SP2509对menin失活诱导肺癌的抑制作用,本文通过细胞增殖活性检测、SA-β-gal衰老染色以及克隆形成等体外研究方法证明SP2509能够逆转由于menin失活引起的肺癌恶性表型;通过构建Men1肺部特异性敲除KrasG12D突变激活的原发性肺癌小鼠进行体内药效学评价,确定SP2509能够有效抑制Men1失活诱导肺癌的肿瘤发展进程。最终通过克隆形成实验验证SP2509能否抑制menin失活肺癌细胞的电离辐射抗性。本文证实MEN1参与调控肺癌细胞的电离辐射敏感性,是开发肺癌放疗增敏剂的重要潜在靶点。SP2509在MEN1失活诱导神经内分泌分化型肺癌的肿瘤生长进程中发挥了显著的抑制作用,能够有效逆转由于MEN1失活引起的肺癌辐射抗性。
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