【摘 要】
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目的动脉粥样硬化（AS）主要表现为斑块累积导致的血管壁功能紊乱,是多种心血管疾病发生发展的主要病理过程。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的血管内皮细胞功能紊乱与AS的发展密切相关。AS的发病率和死亡率逐年增加,给社会带来了巨大的医疗和经济负担。有研究表明,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体活化相关的炎性反应参与AS发展。本研究旨在探究NLRP3炎性小体在ox-LDL诱导的
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目的动脉粥样硬化（AS）主要表现为斑块累积导致的血管壁功能紊乱,是多种心血管疾病发生发展的主要病理过程。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的血管内皮细胞功能紊乱与AS的发展密切相关。AS的发病率和死亡率逐年增加,给社会带来了巨大的医疗和经济负担。有研究表明,核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体活化相关的炎性反应参与AS发展。本研究旨在探究NLRP3炎性小体在ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤中的作用。方法选择不同浓度ox-LDL单独作用于人脐静脉内皮细胞（HUVEC）12、24或48小时,构建ox-LDL介导的内皮细胞损伤模型,然后使用ox-LDL和NLRP3抑制剂MCC950共同作用于HUVEC,探究NLRP3对ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤的影响。使用细胞计数试剂盒（CCK-8）法和光学显微镜下观察法检测不同条件下内皮细胞增殖,使用流式细胞计数法检测不同条件下内皮细胞凋亡,使用乳酸脱氢酶（LDH）细胞毒性检测试剂盒和总超氧化物歧化酶（SOD）检测试剂盒检测不同条件下内皮细胞氧化损伤标志物表达水平。使用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测不同条件下内皮细胞凋亡标志物、NLRP3及细胞上清液中凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、NLRP3下游炎症因子半胱天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）剪切体、成熟白介素-1β（IL-1β）和IL-18的表达。结果25ug/ml、50 ug/ml和100 ug/ml的ox-LDL可抑制HUVEC增殖和促进细胞凋亡,其效应呈浓度依赖性,与空白处理组相比,差异均具有统计学意义（P<0.05）。此外,ox-LDL可诱导HUVEC发生氧化损伤,表现为氧化损伤标志物LDH表达水平升高并且SOD活性水平降低,与空白处理组相比,差异均具有统计学意义（P<0.05）。Ox-LDL诱导HUVEC损伤后NLRP3和上清液中ASC及下游炎性信号分子caspase-1剪切体、成熟IL-1β和IL-18表达水平均明显升高。而NLRP3靶向抑制剂MCC950可以逆转ox-LDL诱导的HUVEC增殖抑制、凋亡促进和氧化损伤。并且,在MCC950作用下,ox-LDL组内皮细胞上清液中ASC和下游炎症因子caspase-1剪切体、成熟IL-1β和IL-18的表达均有下降。结论Ox-LDL通过激活NLRP3炎性小体相关信号通路诱导HUVEC损伤,而抑制NLRP3通路相关信号蛋白表达能够减轻内皮细胞损伤。NLRP3炎性小体有希望成为治疗AS的一个有效靶点。
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