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研究背景:抑郁症(Major Depression Disorder,ODD)是常见的重性精神障碍,抑郁患者的大脑出现免疫激活,TNF-α等前炎性细胞因子在抑郁症的致病机理中起着重要作用,全基因组表达谱芯片筛查发现细胞因子-细胞因子通路在抑郁障碍中存在显著的差异表达,其中TNF-α基因的差异最为显著[28]。抑郁症是一种多基因神经心理疾病,其异质性大临床表现复杂,随着功能磁共振成像(functional Megnetic Resonance Imaging,f MRI)技术日新月异地发展,其应用日趋增多,结构和功能影像学发现日渐成为较有价值的内表型。基于上述研究背景,本研究针对首发抑郁患者的炎性细胞因子TNF-α血清蛋白水平和基因型并结合脑影像白质微结构改变进行研究,探索炎性细胞因子在神经系统中的作用机制,为研究TNF-α在首发青壮年抑郁症的病理和疗效反应中的作用机制提供理论依据,为抑郁症的诊治提供新的思路。目的:(1)从细胞因子TNF-α血清蛋白水平观察首发抑郁症及其不同临床亚型患者细胞因子动态变化的情况,探讨TNF-α与抑郁症症状转归的关系。(2)比较TNF-α三个多态性位点(-308位点,-1031位点和-863位点)不同基因型抑郁症患者TNF-α血清蛋白水平随抗抑郁治疗的动态变化及疗效反应的差异,探讨TNF-α基因多态性对TNF-α血清蛋白水平在抑郁症转归中的变化规律及其对抗抑郁疗效反应的影响。(3)通过对脑白质微结构DTI分析,并结合其与细胞因子TNF-α基因型阳性位点的相互关系,进一步探讨抑郁早期的脑影像学改变与其精神病理及疗效反应的关系,验证TNF-α基因多态性与抑郁症疗效反应及抑郁症急性期白质微结构脑影像学改变的相关性;为临床早发现早诊治提供依据。研究内容:本研究以TNF-α为靶点,从血清蛋白水平、基因多态性以及其对疾病早期白质微结构的影响等三个层次/角度来进行进行抑郁症及其不同临床亚型症状水平和疗效反应特征和差异的探讨:(1)采用“病例-对照”研究方法,依据DSM-IV入组抑郁发作的上海及周边汉族首发抑郁患者178例,分为忧郁型(Melancholic),非典型(atypical),焦虑型(anxious&anxious-somatizing)三种临床亚型;入组后随机选择艾司西酞普兰和米氮平二者之一进行抗抑郁治疗;在治疗前后使用HAMD、HAMA和CGI等进行量表评定。纳入健康志愿者175名作为对照组。以酶联接免疫吸附剂测定(ELISA)法检测抑郁症患者治疗前后以及健康对照的TNF-α血清蛋白水平。(2)入组标准、临床评估同第一部分,治疗用药选择适度放宽,纳入抑郁症患者247例,种族、区域匹配的健康对照214例,采用SNa Pshot技术,检测TNF-α启动子区域-308,-1031和-863等三个位点的基因多态性。(3)对抑郁症与健康对照进行脑白质DTI数据采集,完成扫描的数据经质控后共128名首发青壮年抑郁患者及与之匹配的128名健康对照的DIT数据纳入分析。以基于纤维束示踪的空间统计方法(TBSS)分析抑郁症组基线脑白质微结构的特征,基于第二部分对阳性位点的发现,进一步根据疗效反应差异将抑郁症患者分为临床痊愈组和疗效不佳组两种疗效分组,结合阳性位点-308的分型,确认其带来不同疗效反应的可能个体影像学特征。了解阳性基因位点对患者脑白质脑影像学改变的影响和作用模式。结果:1、抑郁症组在治疗后TNF-α血清蛋白水平与治疗前相比显著下降;治疗前和治疗后TNF-α血清蛋白水平均显著高于健康对照组。不同临床亚型间TNF-α血清蛋白水平的比较显示:治疗前忧郁亚型患TNF-α水平显著高于焦虑亚型;忧郁亚型和非典型抑郁症患者治疗后TNF-α水平较治疗前明显下降,未发现焦虑亚型治疗前后TNF-α血清蛋白水平的显著差异。2、治疗前TNF-α血清蛋白水平与HAMD-17评的基线分呈显著正相关;经12周治疗后TNF-α血清蛋白水平的差值和HAMD-17评分减分率呈显著正相关。3、-308位点A等位基因携带者TNF-α水平显著高于GG型患者;4,8,12周时HAMD-17减分亦显著低于GG型患者;HAMD量表阻滞因子得分则高于后者。-1031位点C都等位基因携带的抑郁症患者TNF-α8和12周时HAMD量表减分显著低于TT型。而-863位点未发现基因型与疗效有关。4、首发青壮年抑郁症患者在丘脑前辐射、皮质脊髓束、上纵束,扣带束、左侧上额束、左侧上下纵束以及钩束等脑区FA值显著低于健康对照组。5、抑郁症患者差异脑区FA值与汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分总分呈显著负相关。6、临床痊愈组和疗效不佳组在左侧扣带束、上纵束、钩束等纤维束FA值有显著差异。7、抑郁症患者左钩束发现各向异性(FA)值的变化存在着基因型与疗效反应状态的交互作用,左扣带束FA值发现-308位点的基因型主效应。结论:1、细胞因子在首发抑郁患者的临床病理中可能起到重要作用,TNF-α血清蛋白水平变化与抑郁症患者抑郁症状的变化密切相关,可作为病情转归的指标。2、TNF-α的基因多态性影响其血清蛋白水平,-308位点A等位基因携带者TNF-α血清蛋白水平显著高于GG型,-1031位点基因型亦与TNF-α血清蛋白水平分泌有关,CC和CT型高于TT型。基于-863位点的分型尚未发现与TNF-α水平变化有关。3、TNF-α-308位点和-1031位点可作为疗效判断的阳性位点。4、TNF-α可能在首发青壮年抑郁症的抗抑郁药疗效反应及疾病早期特异的白质微结构脑影像学改变中发挥重要作用。TNF-α-308位点不同基因型与抑郁症的疾病疗效反应相关,并影响了不同抑郁症患者脑影像学出现特异的改变。