癌症严重危害人类健康,其中恶性肿瘤在远端部位的转移是癌症致死的主要原因。目前已有多种包载化药的纳米药物进入到临床治疗或研究阶段,结果显示这些纳米药物能大大降低化药的毒副作用,同时展现出了较好的抗肿瘤效果。但现有纳米药物大多还存在载药能力不足、体内循环时间较短、肿瘤选择性低以及药物在肿瘤处释放慢等缺陷,这妨碍了纳米药物对原发和转移肿瘤的抑制。论文第一章简要概述了肿瘤的现状及当前临床治疗手段,同时详细总结了最近开发的多种用于原发和转移肿瘤治疗的纳米载体,尤其关注交联稳定和刺激响应性纳米载体的构建策略。第二章,我们设计制备了二硫键交联和肿瘤靶向的纳米载体(CHTNP)用于稳定高效地包载抗肿瘤药物多西他赛(Docetaxel,DTX),从而实现对原发和转移4T1乳腺癌的高效抑制。CHTNP是将透明质酸-g-聚酪氨酸-硫辛酸(HA-g-PTyr-LA)在水相中自组装,然后再在催化量二硫苏糖醇(DTT)的作用下交联制备得到。CHTNP能通过憎水作用和π-π积作用高效包载DTX,载药量可高达7.8 wt.%。包载DTX的CHTNP(DTX-CHTNP)具有较小的粒径,且粒径可通过调节聚酪氨酸(PTyr)的取代度控制在60 nm到100 nm之间。DTX-CHTNP在生理条件下稳定,能防止药物的泄露;但在10 mM GSH的还原环境中,24 h就能释放89.4%的DTX。细胞实验显示DTX-CHTNP能很好地抑制4T1乳腺癌细胞的生长和迁移。DTX-CHTNP在血液循环中稳定,其清除半衰期为5.75 h,这分别是未交联纳米药物(DTX-HTNP)和自由DTX(free DTX)的2.7和7.7倍。体内抗肿瘤实验表明DTX-CHTNP能有效地抑制原发4T1乳腺癌的生长,尤其是能抑制4T1肿瘤在肺部的转移。该纳米载体由天然材料构成,制备方法简单,具有高稳定性、肿瘤靶向性和生物响应性,可用于构建多种纳米药物来治疗原发和转移肿瘤。第三章,我们用第二章构建的CHTNP实现了对乐伐替尼(Lenvatinib,Len)的高效包载和肝癌细胞的靶向递送。结果显示CHTNP能高效包载Len,在理论载药量为20 wt.%时,载药效率可高达53.4%。包载Len的CHTNP(Len-CHTNP)粒径较小,约为85 nm,且粒径在载药量为6.0-10.9 wt.%之间时基本不变。在生理条件下,Len-CHTNP在高倍稀释和血清中都具有很好的稳定性;但在还原环境中,48 h能释放约93.8%的乐伐替尼。流式实验表明,CHTNP能高效内吞进入CD44高表达的肝癌细胞(SMMC-7721、HepG2),且内吞量显著高于用自由HA封闭表面受体的肿瘤细胞。MTT分析显示Len-CHTNP能有效地杀死SMMC-7721和HepG2肝癌细胞,其IC50值分别为5.2和8.6μg/mL,这远远小于自由Len(8.5和11.2μg/mL)。同时,Len-CHTNP在药物浓度为10 μg/mL时能导致肝癌细胞的显著凋亡,凋亡率是自由Len的5倍,这是因为Len-CHTNP能更有效地将药物递送到肝癌细胞内,从而能更有效地阻断FGFR、PDGFRα、RET、KIT等受体的信号转导通路,导致细胞凋亡。因此,Len-CHTNP纳米药物可望用于肝癌的高效化疗。第四章,总结全文,并对可继续开展工作进行了展望。