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【背景】瘢痕疙瘩是整形外科较常见的疾病，其发病机制不清，缺乏理想的防治手段。近年来，瘢痕疙瘩的遗传特性成为新的关注点，为解释其发病机制带来新思路。单核苷酸多态性作为第三代遗传标志，在瘢痕疙瘩发病机制中的作用受到广泛关注。2010年日本学者Nakashima发现NEDD4基因上存在一个与瘢痕疙瘩遗传倾向相关的SNP位点，而NEDD4基因编码蛋白Nedd4又与许多瘢痕疙瘩相关分子及信号通路有密切联系，并参与其调控。故我们主要针对NEDD4基因中尚未发掘的其他SNP位点进行研究，以期找到解释瘢痕疙瘩发病机制的突破口。【目的】通过对临床采集的病例样本进行统计分析，探讨NEDD4（泛素连接酶E3）基因中的目标SNP位点与瘢痕疙瘩遗传倾向之间是否存在关联性，为瘢痕疙瘩的致病机制研究提供新思路。【方法】在对瘢痕疙瘩诊治有丰富临床经验的整形外科医师指导下，我们连续收集第四军医大学西京医院整形外科门诊2011年11月至2012年3月的汉族瘢痕疙瘩患者（病例组）及正常美容外科人群（对照组）的血液样本并提取其DNA。瘢痕疙瘩病例组纳入标准为：瘢痕高出表皮并明显超出原皮损界限，且持续侵犯周围正常皮肤组织，病程为1年以上。对照组纳入时注意询问其外伤史及家族史，对于患有瘢痕疙瘩、增生性瘢痕及有瘢痕疙瘩家族史的人群不予纳入。基于NCBI中SNP数据库提供的SNP位点信息，我们对NEDD4基因中的SNP位点进行筛选，最终选择了6个SNP目标位点：rs2303579、rs2303580、rs10518830、rs8032158、rs4774833、rs17819300。其中rs2303579和rs2303580位于外显子的错义编码区，rs10518830、rs4774833和rs17819300位于启动子区，rs8032158位于内含子区。在Sequenom公司的MassArrayMALDI-TOF MS技术平台支持下，我们对收集的50例瘢痕疙瘩病人样本及52例对照组样本中的SNP目标位点进行碱基类型检测。将结果通过SPSS14.0软件进行数据统计，分析6个SNP目标位点是否与瘢痕疙瘩遗传倾向相关联。【结果】1. rs2303579和rs2303580与瘢痕疙瘩遗传倾向具有关联性统计分析结果显示，在rs2303579位点上，相比于携带TT基因型的人群，携带CT基因型（OR=1.56）和CC基因型（OR=2.50）的人群罹患瘢痕疙瘩疾病的可能性更高（OR＞1，P=0.005）；且C等位基因在病例与对照组间的分布差异与瘢痕疙瘩遗传倾向相关联（P=0.001）。在rs2303580位点上，相比携带CC基因型的人群，携带CT基因型（OR=1.38）和TT基因型（OR=2.50）的人群罹患瘢痕疙瘩的危险性更高（OR＞1，P=0.006）；同时，T等位基因在组间的分布差异也与瘢痕疙瘩遗传倾向相关联（P=0.001）。在相加模型分析中我们观察到，rs2303579位点上C等位基因（OR=2.49，P=0.002）与rs2303580位点上的T等位基因（OR=2.44，P=0.003）均符合相加模型的假设（P＜0.05），且均在瘢痕疙瘩发病中具有危险性因素（OR＞1）。此外在连锁不平衡分析中，我们发现rs2303579和rs2303580这两个位点处于强连锁状态（D’=1.000，r2=0，979）。随后对rs2303579和rs2303580进行单体型分析，结果显示当rs2303579位点等位基因为C而rs2303580位点为T时，这种单体型罹患瘢痕疙瘩的危险度较高（OR=2.72，P=0.0008）；但是rs2303579为T而rs2303580为C的单体型则罹患瘢痕疙瘩的危险度较低（OR=0.37，P=0.0008）。2. rs10518830与瘢痕疙瘩遗传倾向有关联性在rs10518830位点上，相比于携带GG基因型的人群，携带CC基因型的人群罹患瘢痕疙瘩疾病的可能性更高（OR=2.44，P=0.013），且C等位基因在组间的分布差异与瘢痕疙瘩遗传倾向相关联（P=0.001）。在相加模型中，rs10518830位点上C等位基因符合相加模型的假设，在瘢痕疙瘩发病中具有危险性因素（OR=2.46，P=0.005）。3. rs8032158与瘢痕疙瘩遗传倾向性相关在rs8032158位点，相比于携带TT基因型的人群，携带CT基因型（OR=2.02）和CC基因型（OR=2.28）的人群罹患瘢痕疙瘩疾病的可能性更高（OR＞1，P=0.048）；且C等位基因在病例与对照组间的分布差异与瘢痕疙瘩遗传倾向相关联（P=0.012）。在相加模型分析下，此位点上携带C等位基因符合相加模型的假设，在瘢痕疙瘩发病中具有危险性因素（OR=2.01，P=0.02）。4. rs4774833与rs17819300与瘢痕疙瘩不具有相关性在本实验中，rs4774833位点（P=0.406）与rs17819300位点（P=0.669）与瘢痕疙瘩遗传易感性不相关。【结论】我们在病例对照研究的基础上，发现了NEDD4基因上与瘢痕疙瘩遗传倾向相关联的新的功能性SNP位点。其中位于错义编码区的rs2303579和rs2303580位点与瘢痕疙瘩遗传倾向具有关联性。这两个位点碱基的改变能够引起下游编码氨基酸的差异，这种差异可能会影响NEDD4基因编码的蛋白，最终参与瘢痕疙瘩的发病。位于启动子区的rs10518830位点也与瘢痕疙瘩遗传倾向具有相关性。由于rs10518830位于调节基因转录的区域，可能调控NEDD4基因的表达水平，所以可能参与瘢痕疙瘩的发病。最后，位于内含子区的rs8032158位点与瘢痕疙瘩遗传倾向具有相关性，但由于目前对基因内含子区的功能研究甚少，故rs8032158位点在瘢痕疙瘩发病中的作用还有待进一步研究。综上所述，NEDD4基因中新发现的与瘢痕疙瘩相关联的功能性SNP位点有望解释瘢痕疙瘩的发病机制并提供新的防治思路。