研究背景:抑郁症（Maj or depression disorder,MDD）是当今常见慢性精神障碍疾病之一,迄今为止发病机制尚不明确。目前治疗抑郁症的主要方法是药物疗法和心理疗法。药物疗法对大部分患者见效快,但易反弹、有副作用,并且少部分抑郁症患者对于药物治疗无效;认知行为干预效果好,但个体差异性大导致操作难度上升,不适合大人群。近些年发现运动对抑郁症的治疗效果是显而易见的,但抑郁症患者运动剂量反应的研究仍含糊不清。因此针对个体差异大、分布广泛的大学生抑郁症患者,体力活动（Physical activity,PA）干预也许是一种更为有效缓解抑郁的方法。PA是指任何由骨骼肌收缩引起的能使机体能量消耗增加的身体活动,它可以定量定性的评估抑郁症改善的方法。尽管研究发现体育锻炼对于抑郁症状具有改善作用,而且抑郁症的发生与体力活动缺乏有关,但是PA改善抑郁症的机制尚不明确。脑电（Electroencephalogram,EEG）和心电（Electrocardiographic,ECG）生理信号可以不同程度的反映心理和生理状态的信息特征。根据抑郁症状的临床表现特征,抑郁症患者由于长期情绪的压抑导致生理功能出现器质性病变,其中生物电信号的紊乱是明显的征兆,因此为探索体力活动改善抑郁症患者症状的生理和心理机制提供了研究方法。代谢组学是从分子生物学的角度分析人体相关代谢机制的检测方法。该方法通过检测小分子代谢物的变化,筛选差异代谢物及相关代谢途径的变化,可以揭示抑郁症的代谢机制和PA干预对代谢途径的改善机制。研究目的:因此,本研究对筛选出来的抑郁症大学生施加高体力活动作为改善方法,从多角度探究体力活动改善抑郁症大学生效果与神经生理机制,并为将体力活动作为有效改善大学生抑郁症的手段而提供理论依据。研究方法:1、根据贝克抑郁量表（Back Depression Inventory,BDI）和抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale,SDS）,从我校非体育专业本科一、二年级学生中,初选出具有中度及以上抑郁症症状的大学生（中度抑郁症筛选标准:BDI得分≥15分,并且SDS得分≥50分）,需要再经过我校学府医院对其进行的身体疾病及发育状况的诊断,排除其他疾病以及身体发育异常等干扰因素后,确定为本项目研究的实验对象;除此之外,所有实验对象均需要签订知情同意书,且整个实验方案需得到我校“科学伦理专门委员会”的批准与监督;实验对象被随机分为2组:抑郁症组（D组）,体力活动干预组（D+PA组）;同时筛选数量相等的健康同龄学生作为正常对照组（N组）。2、除了各组学生均参加每周1次的体育课（大学体育教学大纲要求）之外,D+PA组学生每周需要接受2次课外体力活动干预,每次体力活动干预时间为90 min,总干预时间为18周,假期除外。体力活动的干预以“阳光体育运动协会”的形式组织与宣传;体力活动干预的内容选择:趣味性集体项目（小场足球、气排球、校园定向运动、瑜伽、体育游戏等）;运动强度为中等强度,即:心率控制在120～150次/min;体力活动干预实施者为经过统一培训后的体育教育训练学专业研究生,在学生体力活动干预中,实施者被强调娱乐性与人性化教学与交流,不准冷漠与责骂实验对象,以避免实验对象情绪抵触方面的干扰。受试者通过佩戴体力活动水平仪（GT3,ActiGraph公司,美国）,对其总的体力活动量进行监测。佩戴方式:左腕佩戴;佩戴时间:GT3佩戴时间为第1周、第9周、第18周,即每个学期需佩戴3周;体力活动数据的提取与分析采用Actilife software 6.1分析软件,采集频率:0.25-2.5 Hz,采集间隔时间:5s;中等强度体力活动和大强度体力活动鉴定依据弗里德森（Freedson）标准,中等强度采集区间为2690-6167 counts/min;大于等于6167 counts/min以上为高强度采集区域;中、大强度体力活动时间以min为单位,同时采用“bout”参数,设定持续10 min为有效时间。此外,在学期内的第1周末、第9周末、第18周末,对各组学生进行BDI和SDS得分测试,以此监测学生抑郁症症状的变化情况。3、EEG信号采集方法:采用国际10-20系统扩展的32导电极帽的高分辨率脑电采集系统（Brain Vision Recorder;Neuroscan,美国）完成对各组学生脑功能状态EEG与ERP信号的采集;采集日期:干预前一周和干预后第一周,采集须在1周内完成;采集前24h内,被试不能服用药物、含咖啡因的饮料、烟酒,且不能有大强度运动以及较大情绪波动等事件发生;脑电信号采集条件:滤波带通为0.05-100 Hz,采样频率为1024 Hz/导,所有电极与头皮之间阻抗都小于5 kΩ;采集时间为:静坐下睁眼状态和闭眼状态合计持续8 min。ERP信号采集方法:采集仪器与条件同EEG;靶刺激任务利用心理学专业软件E-Prime 3.0（PST公司,美国）进行设置,采用新异Oddball范式评估认知功能,即:黑色背景的中央呈现刺激,分别有三个刺激出现,包括标准刺激“数字2”（呈现概率是80%）、靶刺激“数字8”（呈现概率是10%）和新异刺激“鲜艳的图片”（呈现概率是10%）,每种刺激每次呈现时间为600 ms。4、学生日常精神压力水平和睡眠时间的监测:采用的监测方式为佩戴身体机能检测仪（Bodyguard,Firstbeat,芬兰）的采集器;采集器佩戴方法:大电极贴于身体的右侧锁骨下,小电击贴于身体的左侧肋骨下,设备成功连接启动时会有绿色灯闪烁;佩戴日期:在干预开始前一天,干预结束后第一天;佩戴时间:晚上19:00-次日晚上19:00（连续24 h）;数据的导出与分析:摘下采集器后,利用Firstbeat自带软件导出数据,对数据进行分析;分析的数据指标主要包括24 h期间的精神压力水平和睡眠时间两个指标。对抑郁症学生心自主神经功能状态的监测依然采用佩戴身体机能检测仪（Bodyguard,Firstbeat,芬兰）;采集器佩戴方法同上;佩戴日期:在干预开始前一天,干预结束后第一天;佩戴时间:当天下午17:00至次日下午17:00（连续24 h）;分析的数据指标主要包括以下反映心交感神经活性、心迷走神经活性以及中枢对心自主神经调节功能等3类指标:时域指标中的相邻R-R间期差值的均方根（RMSSD）、全部窦性心搏R-R间期的标准差（SDNN）;频域指标中的低频功率（LF,0.04-0.15 Hz）、高频功率（HF,0.16-0.40 Hz）。5、采集实验对象的尿液样本,采用液相-质谱（Liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS）法检测干预前N组和D组以及干预后D+PA组尿液中代谢物质,经过LC-MS法检测之后,质谱数据利用SIMCA软件（V14,Umetrics AB,Umea,Sweden）对归一化后的数据进行多元变量模式识别分析。对样本进行主成分分析能从总体上反应各组样本之间的总体差异和组内样本之间的变异度大小。采用PCA、OPLS-PA多维统计处理,所有化合物都通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库进行潜在的差异代谢物筛选。以差异代谢物对本组的贡献值（VIP）、t-检验概率p值、与KEGG数据库对应物质的相似度（Similarity）三个条件作为差异代谢物的筛选指标,即满足:VIP>1、p<0.05和相似度>700。最后将筛选出来的差异代谢物输入MetPA数据库（http://www.metaboanalyst.ca）中,分析相应的代谢通路的影响权重,以影响力分值>0.01作为主要判断标准,筛选出抑郁大学生出现紊乱的主要代谢通路。并分析PA干预对抑郁症大学生的改善机制。研究结果:1、与干预前比较,18周后D+PA组的SDS得分显著降低（p<0.05）,BDI得分呈极显著性降低（p<0.01）,D组的SDS和BDI得分无差异性改变（p<0.05）。2、Go-nogo范式行为数据结果显示,在Go任务中平均反应时长,抑郁组高于正常对照组（p<0.001）;Nogo平均正确率（%）抑郁组低于对照组,Go平均正确率（%）对照组高于抑郁祖;无抑制平均反应时长,抑郁组高于正常组（p<0.05）。反应抑制能力的ERP信号显示:N2和P3潜伏期延长（p<0.001）,P3的波幅减小p<0.05),N2波幅增大p<0.05);新异刺激P300结果显示:与健康组比较,抑郁组大学生潜伏期显著性延长（p<0.001）,波幅显著性降低（p<0.05）。静息态脑电节律显示:与健康对照组比较,抑郁大学生组delta频段能量低于健康组（t=2.600,p=0.011）,theta频段能量极显著性降低（t=-3.974,p=0.0002）,alpha1频段能量极显著性降低（t=-3.828,p=0.0003）,alpha2频段能量极显著性降低（t=-4.393,p=0.0003）;theta2频段能量没有出现显著性差异,但是beta1频段出现边缘性显著性（t=1.881,p=0.064）。与干预前比较,体力活动干预组delta频段能量呈极显著性增加（t=9.394,p<0.000）,theta频段能量显著性降低（t=-2.486,p=0.019）,alpha2频段能量极显著性降低（t=-8.317,p=0.000）;beta1 频段依然出现边缘性差异,beta2频段能量出现极显著性增加（t=10.839,p=0.000）。3、日常压力时间、恢复时间和心率变异性（Heartratevariability,HRV）指结果显示:与健康组比较,抑郁组大学生的压力时间呈极显著性增加（p<0.001）,恢复时间显著性降低（p<0.01）,时域指标SDNN和RMSSD均显著性减低（p<0.01）,平均心率显著性增高（p<0.05）;频域指标LF和HF均显著性降低（p<0.01）。恢复时间和压力时间与HRV指标的相关性分析结果显示:恢复时间与压力时间、平均心率呈负相关,与HF、RMSSD、SDNN呈正相关,差异均有显著性或极显著性意义[（p<0.05）,（p<0.01）],压力时间与SDNN呈显著负相关（p<0.01）。18周干预后,与抑郁组相比较,高体力活动组大学生时域指标SDNN和RMSSD均显著性增强（p<0.01）,平均心率显著性降低（p<0.05）;频域指标LF和HF均显著性增加（p<0.01）。体力活动干预前后抑郁评分的差值和HRV前后的差值相关性分析结果显示,HRV指标中的RMSSD和HF与BDI相关系数[（RMSSD:r=0.02-0.67）;（HF r=0.03-0.74）]和 SDS 相关系数[（RMSSD:r=0.008-0.63）,（HF:r=0.01-0.79）]有统计学意义。4、抑郁症组筛选出15个差异代谢物（4↑11↓）,在抑郁组和健康对照组之间共鉴定出15种差异代谢物（4种↑,11种↓）,其中5种代谢物为正离子模式,包括二氢胸腺嘧啶、皮质酮、吲哚甲醇、甲基尿苷和对乙基苯甲酸。在负离子模式下,鉴定出10种物质:甲酸、甘氨酸、熊去氧胆酸、3-羟基苯甲酸、间甲酚、4-羟基苯乳酸、杜鹃酸、香草醛、二甲基甘氨酸、龙胆酸和乙二醇。上述差异代谢物涉及到5条的代谢通路（辅酶Q生物合成、甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢、酪氨酸代谢、嘧啶代谢和类固醇代谢）的紊乱;而高体力活动的干预后,发生显著变化的差异代谢物被筛选到33个,其中正离子模式下筛选到18个:苯基苯胺-脯氨酸、组氨酸、乙酰组氨酸、4-氨基丁酸、犬尿喹啉酸、3-羟基希普酸、葫芦巴碱、乙酰腐胺、二氢胸腺嘧啶、对氨基苯甲酸、脯氨酸、酪胺、二甲基甘氨酸、氨基苯酚、甘氨酰、烟酸、甲基尿苷和吡哆胺,其相对含量相对于干预前,均呈现显著升高趋势;而在负离子模式下筛选到15个差异代谢物,它们的相对含量与干预前相比较,除了 4-羟苯基乳酸显著升高外,甲兰酸、吲哚乙酸、黄尿酸、3-羟基希普酸、硫酸吲哚酚、黄嘌呤核苷、磷酸、间甲酚、二甲基甘氨酸、肌酸酐、香草醛、辛二酸、甲基组氨酸和谷氨酰胺14个代谢物均呈现显著性降低趋势。主要涉及到8条的代谢通路（辅酶Q生物合成、酪氨酸代谢、嘧啶代谢、色氨酸代谢、谷氨酸-丙氨酸-天冬氨酸代谢、组氨酸代谢、精氨酸-脯氨酸代谢和谷氨酰胺-谷氨酸代谢）的改变。研究结论:1、本研究对抑郁症女大学生采用了 1 8周的高水平体力活动干预后,对其抑郁症症状具有显著的改善作用。2、抑郁症女大学生存在注意力、反应抑制功能受损,18周高水平体力活动干预可以改善中枢神经系统功能。3、日常压力时间大于恢复时间可能是抑郁症大学生自主神经功能紊乱主要原因;体力活动对大学生抑郁症的交感神经、迷走神经活性、中枢对窦房结调节功能具有改善作用。4、抑郁症大学生的辅酶Q生物合成、甘氨酸-丝氨酸-苏氨酸代谢、酪氨酸代谢、嘧啶代谢、类固醇激素生物合成五个代谢通路存在紊乱情况。高水平体力活动改善抑郁症大学生的上述五条代谢通路中的三条:辅酶Q生物合成、酪氨酸代谢、嘧啶代谢。