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肿瘤抑制蛋白p53在各种应激信号的反应中具有重要作用,p53激活特定的转录靶标,控制细胞周期停滞,DNA修复,血管生成,自噬,代谢,迁移,衰老细胞凋亡。由于p53已经被鉴定为人类癌症中最频繁突变的基因,因此其正常功能的调节和稳定极其重要的。p53的稳定性受泛素-蛋白酶体途径(UPP)调节,在生理条件下,细胞内的p53蛋白会维持在一个较低的水平,在应激条件下,由于泛素化降解过程受到抑制,p53蛋白表达量会被上调;这一过程通过去泛素化酶(DUBs)重新调节,可以去除p53中的泛素蛋白。不同的DUB直接或间接地影响p53的泛素化,并因此调节与p53相关的各种细胞过程。由于维持p53的稳定受多种DUB的调节,DUB和p53的相互作用可以影响癌症等疾病。目前,DUB在对各种癌症的理解中起着重要作用,并且一些DUB分子在开发有效的治疗策略方面具有潜力。USP30是泛素特异性蛋白酶家族成员,是一种新型的线粒体去泛素化酶。USP30包括3个结构域,线粒体膜间隙结构域、单跨膜螺旋结构域和细胞质催化结构域。近年来,越来越多的证据表明USP30在多种细胞过程中起着重要的作用。USP30可以对抗由泛素连接酶PAPK2和蛋白激酶PINK1介导的线粒体自噬,这两个基因都是与帕金森疾病相关的编码基因;另外USP30可以去泛素化和稳定线粒体分裂蛋白DRP1,促进线粒体形态,进而调节脂质代谢和肝癌的发生。在本研究中,我们首先使用双荧光素酶报告基因检测方法对多种去泛素化酶进行筛选,发现过表达USP30可以显著激活DNA损伤反应信号通路。进一步检测该信号通路中p53的mRNA水平,我们发现USP30可以提高p53下游基因的mRNA水平。而且在蛋白水平的检测中,我们发现USP30可以稳定p53。之后我们使用免疫共沉淀的方法研究了USP30和p53之间的相互作用及USP30对p53泛素化水平的影响,发现USP30作为一种泛素特异性蛋白酶,通过与p53形成特异性复合物,降低p53的泛素化水平进而稳定p53。总之,这些发现揭示了USP30是p53稳定性的新型调节因子。