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研究背景糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN),作为当今世界大部分地区终末期肾脏病(End-stage renal disease,ESRD)的常见原因,包括肾脏替代治疗资源有限的地区。全球糖尿病患病率迅速增长,特别是在发展中国家,DN和ESRD的患病率的持续上升。由于治疗费用高昂、疗效差及高病死率,且尚未有特异性治疗方案,DN的治疗一直是医学界棘手的问题。传统上,DN被认为是血流动力学因素与代谢因素相互作用的结果,然而,近些年研究发现炎症介质在疾病的早期阶段发挥重要作用,最近的证据显示,酪氨酸激酶受体(RTK)激活可诱导多种与间质纤维化进展相关信号分子,在肾脏纤维化过程中起关键作用。尼达尼布(BIBF1120)是成纤维细胞生长因子受体(FGFR),血小板衍生生长因子受体(PDGFR),血管内皮生长因子受体(VEGFR)和Src家族激酶的三重激酶抑制剂,FDA已批准其用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。然而尚未报道BIBF1120在DN肾脏纤维化中的药理功效。鉴于多种RTK参与肾纤维化的病理生理进程,低选择性靶向RTK的受体抑制剂BIBF1120可能可以有效的减轻糖尿病肾病肾脏纤维化程度。研究目的本实验设计旨意在db/db糖尿病肾病小鼠基础上研究BIBF1120能否有效的减轻DN肾脏纤维化程度,进而延缓DN进展,为今后治疗DN抗纤维化新药的研发提供实验证据。研究方法建立db/db小鼠糖尿病肾病模型,并设置BIBF1120干预组。将小鼠分为三组:对照组(db/m)、糖尿病肾病组(db/db+DMSO)、BIBF1120干预组(db/db+BIBF1120)。在8周龄所有小鼠进入实验,在处理2周后(10周龄)处死动物,分别留取血液、尿液及肾组织标本,并测定肾脏重量。测定小鼠空腹血糖、胰岛素、血清肌酐(Scr)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)、尿白蛋白肌酐比(UACR),高倍镜观察小鼠肾组织形态学表现,并应用软件半定量分析,免疫组化法比较各组小鼠肾脏组织细胞外基质(ECM)蛋白(即Collagen I)、CD68(活性巨噬细胞的标记物)的相对表达并应用软件半定量分析。研究结果1.各组小鼠肾脏功能指标和肾脏系数:db/db小鼠Scr、UACR及肾脏系数比db/m组小鼠升高(P<0.05),应用BIBF1120干预后出现改善趋势,db/db+BIBF1120组比db/db+DMSO组中小鼠Scr、UACR水平呈现下降趋势(P<0.05)。2.各组小鼠肾脏组织病理:db/db组小鼠肾脏病理显示出明显形态损伤,其特征在于管状扩张、上皮萎缩和间质扩张伴胶原堆积。相比之下,应用BIBF1120治疗的小鼠肾脏显示较轻的纤维化程度。Masson及PAS染色的光密度分析显示BIBF1120显著减少纤维化区域及肾小球系膜基质扩展指数(GMI)(P<0.05)。3.各组小鼠肾小管上皮-间质转化(EMT)程度:db/db组小鼠ECM蛋白Collagen I的表达较db/m组小鼠表达明显增高(P<0.05),相对于db/db+DMSO组,db/db + BIBF1120组小鼠肾脏组织中Collagen I的表达明显减少(P<0.05)。4.各组小鼠肾组织巨噬细胞浸润检测:与db/m组相比,db/db组小鼠肾脏中CD68阳性巨噬细胞数量明显增加(P<0.05),而BIBF1120的应用明显减少巨噬细胞浸润(P<0.05)。结论BIBF1120可以保护DN肾功能,减轻肾脏纤维化程度。