研究背景和目的限制性随机化方法中使用最多的是区组随机化设计,在开放性试验中,因区组随机化设计的易猜测性容易引起选择性偏倚风险。然而,除了区组随机化设计,还有许多其他的限制性随机化设计没有得到较好地关注。本文期望通过详细的探讨,为限制性随机化方法的选择提供实用性的指引,并提出新的限制性随机化方法。在协变量适应性随机化方法中,分层随机化和最小化方法使用颇广,两者均只适用于分类型变量,且分层随机化不适用于分类型变量数较多的情况。本文期望在探讨普适于连续型和分类型变量的最小充足平衡法性能的基础上,提出新的协变量适应性随机化方法。研究方法本研究通过查阅关于限制性随机化方法的文献,确定评价随机化方法性能常用的随机性指标和均衡性指标,并探索其关系。对简单随机化以及13种已有的限制性随机化方法进行模拟研究,结合现有方法的优缺点,提出双重限制的偏币设计这一新的限制性随机化方法。查阅最小化方法与最小充足平衡法的文献,进行模拟研究。将一种可以衡量组间基线协变量均衡性的计算方法拓展到随机化方法中,提出标准差异法这一新的协变量适应性随机化方法。研究结果通过探讨随机性指标与均衡性指标的特点,进一步阐明随机性与均衡性之间的冲突关系。8种无最大容许失衡数(MTI)限制的限制性随机化方法中,仅Efron氏偏币设计、Ehrenfest瓮设计和加速偏币设计的随机性与均衡性在不同样本量时表现稳定,猜对分配概率相接近时,Efron氏偏币设计的均衡性指标比Ehrenfest瓮设计和加速偏币设计差很多。5种有MTI限制的限制性随机化方法中,不均衡程度均在可控范围内,主要考虑随机性指标。固定区组设计的随机性最差,带不平衡限制的偏币设计选择较大的偏币概率虽能有效降低固定分配概率,但对应的猜对分配概率非常大。其余3种,从猜对分配概率的角度判断,大棒设计最好;从固定分配概率的角度判断,区组瓮设计最好;综合考虑猜对分配概率与固定分配概率,双重限制的偏币设计选择恰当的参数,表现最佳。最小充足平衡法和标准差异法均可通过调节偏币概率和基线协变量失衡控制界值来控制组间基线协变量的均衡性和分配的随机性,需要适当权衡,才能既保证组间基线协变量的均衡性较好,又使得分配的随机性不至太差。研究结论Ehrenfest瓮设计和加速偏币设计选择恰当的参数,表现出较好的随机性与均衡性,且在不同样本量时表现稳定。已有的大棒设计与区组瓮设计是较好的随机化方法;双重限制的偏币设计可以灵活控制随机性与均衡性,是较好的随机化方法。为了减少试验的选择性偏倚,区组随机化设计不应再作为开放性临床试验随机化的推荐方法。最小充足平衡法与标准差异法可通过调整偏币概率和基线协变量失衡控制界值来兼顾组间基线协变量的均衡性和分配的随机性,且可以弥补分层随机化和最小化方法不适用于连续型变量的缺陷。