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目的：通过调整给药剂量使大鼠体内的西罗莫司谷浓度控制在4～8ng／ml，在此基础上探讨西罗莫司对肾缺血再灌注损伤作用的影响及其可能机制，为临床使用西罗莫司提供理论依据。
方法：
64只SD健康雄性大鼠，随机分为单纯假手术组；西罗莫司假手术组；缺血再灌注组；西罗莫司缺血再灌注组。按照再灌注时间分为不同的观察时相，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组分为1天、3天、5天三个观察时相，并据此将两组又分为6个亚组，每个亚组8只大鼠。单纯假手术组和西罗莫司假手术组各8只大鼠，只观察1天作为对照。实验中单纯假手术组和缺血再灌注组手术造模前3天开始给予生理盐水：西罗莫司假手术组和西罗莫司缺血再灌注组手术造模前3天开始给予西罗莫司口服液，负荷剂量均为9mg／kg，以后每天早上八点灌胃1次给予维持剂量3mg／kg直至完成研究观察。手术造模日大鼠灌胃给药两个小时后进行手术，采用先切除右肾，然后夹闭左肾动脉45分钟致使左肾缺血，原位再灌注制作大鼠肾缺血再灌注损伤模型，单纯假手术和西罗莫司假手术组除不夹闭左肾动脉外，其余手术过程同造模组。分别于各观察时相点处死大鼠并收集血液和肾组织标本，并在处死的前一天晚上收集12小时的尿液。计算左肾系数(左肾重量(g)／大鼠重量(kg))；苦味酸法测定血清肌酐(Cr)含量评价肾功能的改变；比色法测定肾组织匀浆丙二醛(MDA)含量、一氧化氮(NO)含量和尿液中尿蛋白含量；放射免疫法测定血浆中内皮素(ET)含量；免疫组化法测定肾组织细胞间粘附因子(ICAM-1)蛋白表达；HE染色进行肾组织病理形态学观察。
结果：
1.左肾系数的改变西罗莫司假手术组的左肾系数与单纯假手术组没有明显差异(P>0.05)。缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组每个观察时相的左肾系数均明显高于假手术组(P<0.05)，但各个观察时相点两组问的左肾系数均没有显著性的差异(P>0.05)。
2.血清Cr测定结果西罗莫司假手术组的血清Cr值明显低于单纯假手术组(P<0.01)。在1天时相点观察，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组的血清Cr值均明显高于假手术组(P<0.01)，但西罗莫司缺血再灌注组明显低于缺血再灌注组(P<0.01)。在3、5天时相点，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组的血清Cr值逐渐接近假手术组，但两组间没有显著的差异(P>0.05)。
3.尿蛋白含量测定结果西罗莫司假手术组的尿蛋白含量与单纯假手术组相比没有明显差异(P>0.05)。缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组各个时相点尿蛋白的含量均明显高于假手术组(P<0.01)，两组均1天时最高但在5天时还没有达到假手术组水平。但各个时相点两组间的尿蛋白含量均没有显著性的差异(P>0.05)。
4.血浆ET测定结果西罗莫司假手术组血浆ET的含量与单纯假手术组相比没有明显差异(P>0.05)。在1天时相点观察，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组的血浆ET均高于单纯假手术组(P<0.01)，但西罗莫司缺血再灌注组明显低于缺血再灌注组(P<0.05)，在3、5天时相点观察，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组的血浆ET值逐渐接近假手术组，而且两个时相点西罗莫司缺血再灌注组血浆ET含量明显低于缺血再灌注组(P<0.05)。
5.肾组织NO测定结果西罗莫司假手术组组织中NO的含量明显高于单纯假手术组(P<0.01)。在1天时相点观察，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组的组织NO的含量均高于假手术组(P<0.01)，但西罗莫司缺血再灌注组和缺血再灌注组无明显差异。在3、5天时相点观察，缺血再灌注组的组织中NO逐渐接近单纯假手术组但均明显高于单纯假手术组，而西罗莫司缺血再灌注组下降非常缓慢，5天时相点西罗莫司缺血再灌注组NO的含量明显高于缺血再灌注组(P<0.05)。
6.肾组织MDA含量测定结果西罗莫司假手术组的肾组织MDA含量与单纯假手术组相比没有显著的差异(P>0.05)。在1天时相点观察，缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组的肾组织MDA含量与假手术组没有明显的差异，但在3、5天时相点观察，缺血再灌注组MDA含量明显增高，与西罗莫司缺血再灌注组比较有显著的差异(P<0.05)。
7.肾组织HE染色结果西罗莫司假手术组和单纯假手术组的肾小球、肾小管结构正常，偶见肾小管上皮细胞出现肿胀。缺血再灌注组1天时，肾小球结构基本正常，肾小管上皮细胞形态和肾小管结构发生明显的病理改变，西罗莫司缺血再灌注组比缺血再灌注组的损伤有一定程度的减轻。3天、5天时相点观察西罗莫司缺血再灌注组和缺血再灌注组损伤程度比缺血再灌注组1天有一定程度的减轻，但3天、5大时两组间没有明显差异。
8.肾组织ICAM-1蛋白表达结果西罗莫司假手术组和单纯假手术组肾组织ICAM-1蛋白阳性表达没有差异。在缺血再灌注组和西罗莫司缺血再灌注组各时相点的ICAM-1蛋白阳性表达水平均高于假手术组的表达(P<0.01)，1天时西罗莫司缺血再灌注组的肾组织ICAM-1蛋白表达水平显著低于缺血再灌注组(P<0.05)，而在3、5天时两组的肾组织ICAM-1蛋白表达水平均明显高于假手术组，但两组间均没有明显性差异。
结论：
1.实验过程中成功的制作了原位大鼠肾缺血再灌注损伤模型，缺血再灌注后出现明显的肾脏功能和肾脏组织结构的改变。
2.通过调整给药剂量，能使西罗莫司的谷浓度控制在4～8ng／ml水平。
3.肾缺血再灌注损伤后尿蛋白的排出增多，西罗莫司对尿蛋白的排泄未见明显影响。
4.西罗莫司对肾脏缺血再灌注损伤后1天有一定的保护作用，主要可能增加了肾小球的滤过率，但对3，5天影响不明显。其保护机制可能与其下调组织中粘附分子表达，减少内皮素和增加一氧化氮的表达及减少自由基的过氧化损伤有关。