转录因子如何在数十亿的碱基中找到并结合特异性位点,是转录调控和生物医学领域研究的热点和难点。研究表明转录因子与特异性序列的结合可以从两个方面理解:一是热力学的角度,即特异性由转录因子结合DNA特定位点的相对结合自由能决定。二是动力学的角度,即特异性与动态搜索过程中瞬态复合物的动力学性质相关。从热力学角度出发,转录因子与DNA结合的研究较为深入,影响因素主要包括静电、氢键、疏水相互作用等,同时DNA形状也具有重要影响。从动力学角度出发的相关研究较少,对于转录因子与DNA结合的动态调控机制也知之甚少。本论文以转录因子与DNA的特异性结合机制为科学问题,采用分子动力学模拟和生物信息学方法,分别从热力学和动力学两个角度研究转录因子与DNA的特异性识别机制。论文研究内容主要包括三个方面:一是采用分子动力学模拟方法研究单核苷酸多态性对转录因子与DNA相互作用的影响。二是构建了碱基堆积力矩阵,研究碱基堆积力在转录因子-DNA相互作用中的重要作用,并用于预测转录因子特异性结合位点。三是构建新的转录因子一维滑动模型,研究转录因子与DNA的动态识别机制。本文通过动力学模拟揭示单核苷酸多态性（SNP）通过别构效应影响蛋白质结合DNA的机制,同时自由能计算与实验结果保持一致。结果显示突变位点影响DNA骨架的结构,并且大沟的改变导致氢键互作网络的改变。这种长程相互作用揭示SNP可以通过氢键互作网络转移影响。本文通过将SNP与3-mer堆积力矩阵互相联系,用于理解堆积力在转录因子-DNA中的作用,结果表明堆积力自由能变化大的SNPs导致表型变异的概率大,而动力学模拟结果显示随着堆积力的增加,DNA的结构趋近于自由DNA,进而会影响到转录因子-DNA相互作用,导致MEIS1转录因子与DNA的亲和力升高。另外,使用堆积力自由能构建的定量模型揭示了堆积力自由能可以用于预测转录因子结合能力。在转录因子一维滑动模型中的PMF结果表明MEIS1转录因子沿着大沟滑动而不是沿着线性滑动。蛋白质在DNA链上的一维扩散加快了对目标序列的识别,在此过程中蛋白质与非特异性DNA结合较为松散。马尔可夫状态分析表明模拟的结果与理论一致证明了DNA结构在滑动过程中起着重要作用。本文根据MD结果推断出MEIS1转录因子在DNA上的特异性和非特异性1D滑动长度。MEIS1转录因子在DNA扫描过程中的不对称动力学和DNA结构变化对解决速度稳定性悖论具有重要作用。这项工作提供了MEIS1转录因子如何通过快速扫描DNA找到目标位点的结构、动态和动力学信息。总体来说,本论文结合生物信息学和结构生物学的知识,提供了SNP对转录因子-DNA相互作用的影响以及SNP和表型变异之间关系的新理解。并且,3-mer堆积力自由能矩阵可用于SNP的高通量筛选和预测转录因子-DNA结合亲和力。我们的动态模型揭示转录因子在搜索过程中的特异性识别和非特异性识别的转换机制。这一机制对于在其他蛋白质存在的情况下进行搜索具有重要的生物学意义,并为解释蛋白质-DNA相互作用的实验和结构数据提供了一个新的框架。