【摘 要】
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肠炎疾病在世界上发生极其普遍,每年发病人次约30～50亿人次。肠炎疾病会导致病人出现腹痛、便血、消瘦及身体极度疲倦等症状,部分症状严重的患者不得不需要通过手术修复或切除损伤肠道,而且持续的炎症会导致患者患结肠癌的几率增加。因此,研究肠炎的发病机制,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。GPR35是G蛋白偶联受体家族成员。现有的研究证据表明GPR35可能与一系列生理进程及包括哮喘、心血管疾病、糖尿病等在内的病理
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肠炎疾病在世界上发生极其普遍,每年发病人次约30～50亿人次。肠炎疾病会导致病人出现腹痛、便血、消瘦及身体极度疲倦等症状,部分症状严重的患者不得不需要通过手术修复或切除损伤肠道,而且持续的炎症会导致患者患结肠癌的几率增加。因此,研究肠炎的发病机制,寻找新的治疗靶点迫在眉睫。GPR35是G蛋白偶联受体家族成员。现有的研究证据表明GPR35可能与一系列生理进程及包括哮喘、心血管疾病、糖尿病等在内的病理病症有关,是一个极具潜力的治疗靶点。GPR35在人体胃肠器官中特异性高表达,多个GWAS研究分析都发现GPR35多态性与肠炎的发生发展有着密切的关系,但是具体的机制并没有深入的探究。我们根据GPR35肠炎相关的SNP位点信息构建了GPR35T108M和GPR35S294R两种突变型受体,利用β-arrestin招募实验,CRE荧光素酶报告系统及钙流实验证明GPR35发生突变后其针对配体Zaprinast的活性显著提升。证明GPR35在人体内的激活与肠炎发生发展具有相关性。我们接下来利用Gpr35敲除小鼠检测Gpr35在肠炎发生发展中的作用。通过DSS肠炎诱导模型,我们发现Gpr35敲除小鼠在小鼠体重下降水平,DAI评分等炎症损伤评价标准远低于野生型小鼠。随后的肠癌诱导模型也发现Gpr35敲除后对结肠癌的产生及生长抑制作用明显。上述结果证明Gpr35对于肠炎及肠癌的发生发展具有促进作用。通过RNAseq技术,我们发现Gpr35敲除后小鼠Ifnβ相关的信号通路显著上调。Ifnβ及下游信号通路对肠炎的抑制作用,我们推测Gpr35通过抑制Ifnβ的表达起到促进肠炎发生发展的作用。而随后的细胞实验及动物模型证明GPR35可以通过抑制下游TBK1的磷酸化水平进而抑制IFNβ在肠道中的表达及下游信号通路活性。综上所述,我们的研究表明GPR35可以通过调控TBK1的磷酸化水平抑制IFNβ在肠道中的表达及下游信号通路活性进而起到促进肠炎发生发展的作用。因此GPR35可以作为治疗肠炎疾病的一个治疗靶点。
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