CXCR4对内脏转移乳腺癌预后及机制的研究

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背景与目的:  乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。早期患者通过手术、化疗、放疗以及生物治疗,预后较好。一旦发生远处转移,尤其内脏转移,预后往往较差。CXCR4已被证实在乳腺癌器官特性转移过程中发挥重要作用。我们早期研究发现三阴性乳腺癌较其他类型的乳腺癌患者高表达CXCR4,并且更容易发生内脏转移。但对于已发生内脏转移的乳腺癌患者是否高表达CXCR4,CXCR4表达情况对其预后是否有影响,目前尚未有报导。因此本研究的目的是:第一,研究CXCR4对乳腺癌细胞生物学行为的影响。第二,探索CXCR4影响乳腺癌生物学行为的机制。第三,明确内脏转移乳腺癌患者 CXCR4表达情况以及与预后(DFS:治疗或手术至发生内脏转移的时间、OS1:发生内脏转移至死亡或末次随访的时间、OS:治疗或手术后至死亡或末次随访的时间)的关系。  材料和方法:  1.利用shRNA干扰技术降低MDA-MB-231细胞中CXCR4的表达,体外通过MTT实验、克隆形成实验、侵袭实验检测细胞生长能力、克隆形成能力、侵袭能力的改变。动物模型进一步研究CXCR4对乳腺癌荷瘤鼠内脏转移的影响。  2.通过Western blot技术和免疫组化技术检测干扰CXCR4后MDA-MB-231细胞上皮间质转化(EMT)相关指标(E-cadherin, MMP-9, Vimentin)的变化。  3.原位末端转移酶标记技术(TUNEL,TdT-mediated dUTP nick end labeling)检测干扰CXCR4后MDA-MB-231细胞凋亡指数(AI)的变化。  4.收集内脏转移乳腺癌患者临床资料和肿瘤组织蜡块,通过免疫组化方法检测其肿瘤组织的CXCR4表达水平。分析CXCR4表达水平与内脏转移乳腺癌患者临床特征及预后的关系。  结果:  1.体外实验证明干扰 CXCR4后,MDA-MB-231的增殖能力明显下降,克隆形成能力降低37%(p=0.002),侵袭能力降低68.5%(p<0.0001)。  2.动物实验证明干扰CXCR4后,MDA-MB-231细胞的成瘤率降低60%,肺转移能力下降30%。  3. Western blot和免疫组化结果均显示干扰 CXCR4后, MDA-MB-231细胞的E-cadherin表达水平明显升高,同时MMP-9,Vimentin的表达明显下降。  4.凋亡实验结果显示干扰CXCR4后,MDA-MB-231细胞凋亡指数明显升高(35.67%±13%vs.5.58%±5.3%, p=0.053)。  5.出现内脏转移乳腺癌患者CXCR4阳性率为51.5%。高表达CXCR4的患者多同时合并淋巴结转移(p=0.004),无疾病生存期更短(p=0.001),总生存期也更短(p=0.021),但对于转移后患者的生存时间没有影响(p=0.708)。单因素分析和多因素分析结果均显示,CXCR4高表达是无疾病生存期的独立影响因素(p<0.0001)。对于总生存期,单因素分析结果显示, CXCR4高表达是其独立的影响因素(p=0.021),但多因素分析结果未显示 CXCR4高表达对总生存期有显著影响(p=0.094)。无论是单因素分析,还是多因素分析,CXCR4表达情况未影响患者发生内脏转移以后的生存期(p=0.708)。  结论:  干扰CXCR4后,乳腺癌肿瘤细胞通过抑制上皮间质转化及诱导细胞凋亡的机制降低细胞的增殖,侵袭和转移能力。对内脏转移患者来说,CXCR4高表达患者无疾病生存期和总生存期更短,但对于发生内脏转移后患者的生存期无影响。
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