格列美脲(glimepiride)是治疗非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）的新一代磺酰脲类长效口服降血糖药，其降血糖作用主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性，可单独用于控制饮食、锻炼无效的患者，也可与其他降糖药或胰岛素配伍使用，具有高效、长效、安全、低剂量、低毒性、药物不良反应少等优点。目前格列美脲市售制剂为片剂、（软）胶囊剂和分散片等口服固体制剂，由于该药在水中几乎不溶，因此现有格列美脲市售制剂中的药物溶出速率受到限制，导致生物利用度不高。我们根据格列美脲的理化性质和舌下给药的特点，研制格列美脲舌下喷雾剂，旨在解决格列美脲难溶以及生物利用度差等问题。此外，该剂型具有方便用药，不用水即可使用以及可避免首过效应、起效快等优点，对吞咽功能衰退的老人、卧床体位受限者及特殊环境下工作的患者以及餐后血糖的控制，尤具实用性。主要研究内容概括如下：1.格列美脲舌下喷雾剂的处方优化目的：进行格列美脲舌下喷雾剂的处方筛选及优化。方法：根据该药的理化性质等进行了一系列助溶剂和增溶剂的筛选并找到一种使该难溶性药物在水中溶解度达到20mg/ml的助溶剂，并进行了抗氧剂（稳定剂）、防腐剂、矫味剂的选择。结果：确定了最佳主药与助溶剂的比例，并最终确定了处方和制备工艺。结论：该处方合理，稳定性较好，能满足上市运输等要求。2.格列美脲舌下喷雾剂的质量标准研究目的：控制格列美脲舌下喷雾剂的质量。方法：建立HPLC测定格列美脲舌下喷雾剂含量的方法，并对含量测定方法进行了方法学考察。结果：含量测定方法专灵敏、精密、准确，辅料及降解产物不干扰主药测定。结论：所建格列美脲舌下喷雾剂的质量标准，为制剂的质量控制奠定了基础。3.格列美脲舌下喷雾剂稳定性研究目的：对格列美脲舌下喷雾剂稳定性进行考察。方法：通过影响因素试验、加速试验和长期留样试验考察制剂的稳定性。结果：该制剂外观、pH、药物含量、有关物质等指标在试验过程中没有明显变化。结论：证明该制剂稳定性良好，为其包装选择和质量标准制订提供了依据。4.格列美脲舌下喷雾剂药代动力学及生物利用度研究目的：建立反相高效液相色谱法测定犬血浆中格列美脲浓度，研究格列美脲舌下喷雾剂犬舌下给药后体内药代动力学行为。方法：采用双周期双交叉试验设计方法,6只Beagle犬随机单剂量施用格列美脲舌下喷雾剂(舌下给药)或灌胃片剂,用高效液相色谱法测定给药后的血浆中格列美脲浓度。采用DAS 2.0统计软件计算格列美脲主要药动学参数及其相对生物利用度。由于格列美脲舌下喷雾剂的药时曲线存在双峰现象,药时曲线变化规律不符合典型的房室模型,故采用统计矩原理求药代动力学参数。结果：线性范围为50 ~ 2500ng/mL，最低检出限为20ng/mL，日内、日间RSD均小于12%。提取回收率为81.6% ~ 90.3%，方法回收率为87.5% ~ 105.5%。格列美脲舌下喷雾剂的Tmax为2.08±0.20h，ρmax为2426.84±830.20ng/ml；格列美脲片剂的Tmax为4.08±1.56h，ρmax为1344.59±348.67 ng/ml。格列美脲舌下喷雾剂的相对生物利用度(F0→48和F0→∞)分别为(148.77±74.12)%和(155.33±95.67)%。两种制剂的Tmax经Wilcoxon非参数秩和检验表明,达峰时间差异有统计学意义(P<0.05)；两种制剂的lnAUC0→48，lnAUC0→∞，lnρmax经多因素方差分析，结果表明制剂间差异有统计学意义（P<0.05）；lnAUC0→48，lnAUC0→∞，lnρmax经双单侧t检验表明两制剂不具有生物等效性。结论：该法准确、灵敏,适用于格列美脲血浆浓度的测定。与格列美脲片剂相比，舌下喷雾剂吸收显著增加。