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目的：研究Wnt拮抗基因(SFRP1、2、4、5、DKK-1和DKK-3)与ID4基因甲基化及相关临床指标在骨髓增生异常综合征(MDS)中的预后价值。方法：采用前瞻性方法收集上海市中美联合白血病协作组2003年6月至2007年4月确诊的MDS病例,并随访病例,了解其临床转归,分析生存率和预后影响因素。MDS诊断及分型依据2001年WHO分型标准。采用甲基化特异性PCR (methylation-specific PCR)的方法检测了确诊的144例MDS患者骨髓标本中Wnt信号拮抗基因及ID4基因甲基化状态,评价其预后价值。临床指标的预后分析包括：1)RCMD患者预后分析；2)染色体进展预后价值分析；3)MCV预后价值分析。以死亡或是末次随访时间(2008年4月30日)作为随访终点。中位随访时间为25.1(5.5-53.2)个月。总体生存(overall survival, OS)时间、无白血病生存(leukemia-free survival, LFS)时间、疾病进展时间(time to progression, TTP)作为反映MDS预后的指标。Kaplan-Meier方法估计OS、LFS及TTP的分布。组间OS或LFS比较采用log-rank检验。将单因素分析中有意义的因素纳入COX回归模型进行多因素分析,以明确影响OS和LFS的独立预后因素。结果：1.在MDS患者中,sFRP1、2、4、5及DKK-1、3均存在甲基化,甲基化阳性率分别为sFRP1 41%、sFRP2 89.6%、sFRP4 43.1%、sFRP5 50.7%、DKK-1 44.4%、DKK-3 69.4%。72.2%患者(104例)至少存在一个Wnt拮抗基因的甲基化。sFRP1、sFRP5及DKK-1阳性率在不同的WHO亚型存在显著差异(P<0.001,P<0.001,P=0.007); sFRP1和sFRP5甲基化阳性率随着IPSS积分的增加呈增加趋势,差异有统计学意义(P=0.038,P=0.011)。生存分析提示,sFRP1、sFRP4和sFRP5甲基化阳性患者与甲基化阴性患者相比,生存时间明显缩短：sFRP1、sFRP4和sFRP5甲基化阳性患者的中位生存时间分别为14.1个月、18.5个月和13.2个月,而甲基化阴性患者的中位生存时间分别为31.8个月、31.7个月和31.8个月,差异有统计学意义(P=0.001,P=0.009,P=0.015)。此外,sFRP5甲基化阳性患者向白血病转化的风险显著高于sFRP5甲基化阴性患者(P=0.018)。依据同一MDS患者中sFRP1、sFRP4和sFRP5甲基化的数目对MDS患者预后进行重新分组：不存在这三个基因中任何一个基因甲基化的患者归入极低危组,只存在三个基因中一个基因甲基化的患者归入低危组,同时存在三个基因中两个基因甲基化的患者归入中危组,同时存在这三个基因甲基化的患者归入高危组。研究结果提示新的分组对预测MDS患者OS (P=0.002)及LFS (P=0.048)均有重要意义。2.144例MDS患者中ID4基因甲基化阳性51例,占35.4%。高危WHO亚型的患者(RAEB-1和RAEB-2) ID4甲基化阳性率45.8%(83例中38例)显著高于低危患者(RA, RARS, RCMD, RCMD-RS,5q-综合征,MDS-U)的21.3%(61例中13例)(P=0.002)。同样,ID4甲基化在高危IPSS预后分组(中危-2和高危组)中阳性率为45.7%,显著高于低危预后分组(低危和中危-1组)的26%(P=0.014)。随着骨髓原始细胞比例的增加,ID4甲基化阳性率呈增高趋势(P=0.007)。生存分析发现MDS患者总体中位生存时间为21.6个月,甲基化阳性组为12.2个月,阴性组为26.9个月,差异有统计学意义(P=0.005)；同样,ID4甲基化阳性组患者较阴性患者向急性白血病转化的风险增高(P=0.008)。多因素分析提示ID4基因甲基化是MDS患者向急性白血病转化的独立预后因素(P=0.047,HR=2.11)。3.(1)在285例RCMD中,骨髓原始细胞比例低于3.5%患者共252例,中位生存时间为40.8个月,而骨髓原始细胞比例大于3.5%的患者32例,中位生存时间为23.7个月,差异有统计学意义(P=0.001)。不同的骨髓原始细胞比例(3.5%为界值)对RCMD患者预后有预测价值,而且依据不同的骨髓原始细胞比例(>3.5%为界值)能发现IPSS较低危分组中潜在的预后较差的患者(中位生存时间24.8个月VS 45.4个月,P=0.003)；(2)在85例有初诊及随访染色体结果的MDS患者中,18例发生了染色体进展。在染色体进展中容易累及的是8号、5号和1号染色体。发生染色体进展的患者总体生存时间缩短(中位生存时间25.8VS 45.4个月,P=0.01),而发生疾病进展的时间亦明显缩短(P=0.007)；(3)用COX回归模型多因素分析提示MCV小于100fl是影响存在染色体异常的MDS患者总体生存的独立预后因素。结论：sFRP1、4、5及ID4基因异常甲基化在MDS预后中有重要意义：sFRP1、4、5甲基化状态与MDS患者较差的OS相关；sFRP5甲基化与MDS患者高风险转白相关；ID4基因甲基化与MDS患者较差的OS相关,且ID4甲基化是影响MDS患者LFS的独立危险因素。此外,临床指标分析提示骨髓原始细胞水平、染色体进展及MCV也是影响MDS患者预后的重要因素：骨髓原始细胞比例大于或等于3.5%提示RCMD患者预后较差；MCV小于100fl是存在染色体异常的MDS患者预后不良的独立因素；临床发生染色体进展的MDS患者预后较差。