背景随着发病率和死亡率的增加,癌症已经成为中国人群死亡的首要原因和主要的公共健康问题。肺癌居全国恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位,已成为威胁人群健康和生命最大的恶性肿瘤之一；全球每年超过500万人死于肺癌。近20年来,中国肺癌的发生率也在明显上升。导致肺癌的危险因素包括吸烟、大气污染以及职业因素。根据WHO的分类,肺癌可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)两大类,其中NSCLC占肺癌总发生率的85%。经过几十年的探索,肺癌患者的的生存时间已经有了很大的提升,然而2009年国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control)发布的肺癌的预后显示：目前肺癌的五年生存率仍不容乐观。完全性手术切除是早期甚至部分局部晚期NSCLC患者获得长期生存的唯一希望。驱动基因的发现让肺癌的治疗进入了一个崭新的时代——精准医疗的时代,靶向治疗药物的出现大大延长了肺癌患者的生存期。研究显示,晚期非小细胞肺癌依据有无驱动基因和是否接受相应的靶向治疗,预后显著不同：有驱动基因同时接受精准靶向治疗的患者,中位生存时间3.5年;有驱动基因但没有接受精准靶向治疗的,中位生存时间2.4年；没有驱动基因的仅为2.1年。基于分子标记物选择治疗的模式和靶向药物,使癌症患者的预后得到明显的改善。目前在临床上应用较成熟的非小细胞肺癌的驱动基因包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR),间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase, ALK),以及c-MET受体酪氨酸激酶；并且都有相应的靶向治疗药物。近年来免疫治疗也在不断取得越来越好的疗效。近年来不少学者报道了惰性肿瘤,所谓惰性肿瘤,是指肿瘤的自然病程进展十分缓慢,倍增时间大于600天。即使是不给予任何的系统性的抗肿瘤治疗,肿瘤不会进展或者是进展十分缓慢,患者也将获得相当长的生存期。目前在前列腺癌、乳腺癌等肿瘤中研究较多,并且有公认的可信度高的研究结果。2015年Journal of Clinical Oncology (JCO)发表的ASCO抗癌治疗价值评分中,我们发现抗癌治疗的成功不仅仅看OS的延长,还有几项评分标准。治疗间歇期(TFI)是5大评分指标之一,指的是随访观察而没有任何治疗的时间。另外四项还有临床获益,毒性反应,健康获益以及经济成本。如果能够发现缓慢进展的肺癌,无疑随访观察所获得的评分最高。随着检查技术的进步以及人们对体检的重视,越来越多的肺部孤立小结节被发现,其中比较特殊的一类是肺内磨玻璃密度影(ground-glass opacity, GGO)样病变。GGO病变进展缓慢,肺叶／亚肺叶术后5年生存率接近100%；那么在晚期非小细胞肺癌中是否存在进展缓慢,预后较好的类型呢?在临床实践中,我们发现部分晚期肺癌临床进展相对缓慢,预后相对较好,这部分病人多具有胸内播散,而淋巴结转移和肺外转移较迟出现等特征。在没有任何系统性地抗肿瘤治疗的情况下,仍获取超出预期的良好预后,但相关预后因素和具体机制不详。本研究通过分析胸内播散型肺癌的三种不同的临床进程及预后,并比较胸内播散型肺癌的临床、病理和基因特征。来探讨缓慢进展型胸内播散肺癌的共同特征以及治疗的干预时机,并探索晚期肺癌预后良好的具体机制。第一部分肺癌剖胸R1-R2切除术胸内播散(sMla)预后优于局部残留目的随着高分辨螺旋CT和PET/CT的日益广泛应用,肺癌剖胸探查R1-R2切除的比例逐步减少。即使在接受不完全切除的患者中,仍有部分可获取良好的预后。本研究对比局部残留和胸内广泛播散两种不完全切除术后的生存差异,探讨影响肺癌不完全切除术预后的因素。方法回顾性收集计划行肺癌根治术,但剖胸后仅接受R1/R2不完全切除手术肺癌患者的一般资料、病理亚型、分期、N状态,不完全切除的原因、后续治疗和分子标记物检测结果,随访至进展时间(PFS)和生存期(OS)。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线,log-rank检验比较局部残留/胸内播散组间生存差异,Cox回归分析预后因子,了解胸内播散型和局部残留组肺癌的病理类型、EGFR活化突变、血CEA及EGFR、VEGF、ERCC1、 β-tubulin表达之间的关系。结果本研究纳入我们医院计划行肺癌根治术的患者2187例,其中不完全切除(R1+R2)患者共77例(占3.5%),包含局部残留45例,胸内播散32例。与局部残留组相比,胸内播散组具有较多的女性患者(P=0.005),较多的年轻患者(≤60岁)(P=0.013)和较多的非吸烟患者(P=0.001)；较高的腺癌比率(31/32 vs.25/45,P<0.001)；较高的CEA表达量(P=0.020),较高的R2/R1切除率(P<0.001),较高的IV/IIIB期比率(P<0.001)和较低的淋巴结转移率(P=0.002)；较高的EGFR突变率(24/32 vs.8/45,P<0.001)。局部残留组和胸内播散组的中位PFS分别是9.8月和21.2月(95% CI,8.6-15.0,P=0.012)；中位OS分别是12.7月和37.2月(95% CI,15.4-37.8,P<0.001)。Cox回归多因素分析发现组别(P=0.047)是独立的预后因素。胸内播散组肺癌和局部残留组对比有以下特征：a.较低的鳞/腺癌比例；b.较高的EGFR活化突变比例；c.较低的N状态分级。结论术前未发现纵隔淋巴结和远处转移的“胸内播散”型肺癌在接受不完全切除术后,和局部残留组对比有更好的PFS和OS。该亚组大多数表现为含不同比例的贴壁样生长相关腺癌混合亚型,有较高的EGFR活化突变率,纵隔淋巴结和肺外转移相对少见,自然病程发展缓慢,对EGFR-TKI反应率高,可能是一种生物学行为有别的类型。第二部分Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌术后复发为胸内播散型肺癌(rM1a)的临床、病理和预后特征目的探讨Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌术后复发为胸内播散型肺癌(rMla)的临床、分子病理和预后特征。方法回顾性收集我们医院术后复发的胸内播散型肺癌(rMla),收集患者一般资料、病理亚型、分期、N状态、综合治疗情况和分子标记物,随访至进展时间(PFS)和总生存期(OS)。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线,log-rank检验比生存差异,探讨术后复发的胸内播散型肺癌的特征和预后。结果2005.01-2009.12我们医院术后复发的胸内播散型肺癌有59例(2.4%),首次术后病理分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分别有30/8/21例；平均进展为Mla的时间为25.0月；进展后中位OS为34.6月[从诊断为Mla计算(95%CI 26.4-41.6)]；总中位OS为71.0月(95%CI 58.8-83.2)。进展后中位OS与UICC发布的2009版肺癌预后中ⅡB期的中位OS(31月)接近。NO与N1/2组分别有33和26例,两组的中位进展为Mla的时间分别为23.0 VS 27.0月(P=0.205),两组的进展后中位OS分别为39.0 VS 27.7月(P=0.060),两组的总中位OS分别为76.OVS61.0月(P=0.341)。同样地,我们收集2005.01-2009.12早期肺癌术后胸腔外转移的肺癌有81例(3.3%),rMla与rMlb的中位OS分别为34.6 VS 14.5月(P<0.001)。结论早期肺癌术后复发为胸内播散型肺癌(rM1a)在中晚期肺癌中预后相对较好。Await and see的策略值得进一步探索。第三部分临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播(cMla)的临床、病理和预后特征目的探讨临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cMla)的临床、分子病理和预后特征。方法回顾性收集我们医院临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cMla)的患者,收集病例的一般资料、病理亚型、分期、N状态、综合治疗情况和分子标记物,随访至进展时间(PFS)和总生存期(OS)。通过Kaplan-Meier绘制生存曲线,log-rank检验比生存差异,探讨临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌的特征和预后。结果2007.1-2012.12我们医院所使用TKI的连续性病例232例,使用TKI的中位PFS为9.0个月,易瑞沙组(120)与特罗凯组(112)的中位PFS均为9.0月；其中PFS>1年的病例有77例,c-Mla占35.1%；77例中Mla组与其他组的中位PFS均为18.0月,中位OS分别为36.0 VS 26.0月(P=0.072)；PFS>2年的病例有16例,包括Mla 6例(37.5%)。研究发现TKI治疗的三种耐药模型,包括快速进展型(130例)、缓慢进展型(42例)和局部进展型(55例),三组的中位OS分别为17.1 VS 39.4 VS 23.1月(P<0.001) ;三组的Mla比例分别为11/130、13/42和3/55(P<0.001);缓慢进展组含有最高比例的Mla病例。结论临床诊断为Ⅳ期并接受EGFR-TKI治疗的胸内播散型肺癌(cMla)在中晚期肺癌中预后相对较好。rM1a、sM1a和cM1a是同一种疾病胸内播散型肺癌的三种不同临床进程。第四部分缓慢进展型胸内播散肺癌(Mla)的特征和预后目的探讨缓慢进展型胸内播散肺癌的特征和预后。方法回顾性收集胸内播散肺癌患者的一般资料、病理亚型、分期、N状态,不完全切除的原因、后续治疗和分子标记物检测结果,随访至进展时间(PFS)和生存期(OS)。了解缓慢进展型胸内播散肺癌的特征和预后。结果本研究纳入我们医院胸内播散肺癌患者91例,包含术后复发的Mla 59例,术中偶然胸内播散32例。临床症状评分根据EORTC QLQ-LC13,主要包括：咳嗽、咯血、胸痛、发热、呼吸困难。首先根据症状分为轻微组(≤1分)和严重组(>1分),未记载的为未知组,轻微组、未知组和严重组的中位OS分别为39.0、34.9和21.8月(95%CI,29.721-42.279,P=0.001)。接着根据影像学表现分为小病灶组(胸内病灶均≤1cm)和大病灶组(胸内病灶>lcm),无影像学记录的为未知组,小病灶组、未知组和大病灶组的中位OS分别为39.0、34.9和18.2月(95% CI,29.721-42.279,P=0.001)。根据症状轻微和小病灶的标准,两者均符合组,两者符合其一组和两者均不符合组的中位OS分别为41.9、32.6和21.8月(95% CI,30.601-41.399,P<0.001)。Cox回归多因素分析发现病灶大小(P=0.047)是独立的预后因素。结论症状轻微和小病灶的胸内播散肺癌进展相对缓慢,预后相对较好。胸内播散型肺癌的分子特征和生物学行为需进一步探索。