NRF2[Nuclear factor erythroid 2（NFE2）related factor 2]是一种在对抗氧化应激过程中发挥关键作用的转录调节因子。本课题组前期鉴定到人NRF2蛋白的SUMO1（Small ubiquitin-like modifier 1）修饰位点是其第110位赖氨酸残基（K110）,且该位点不受SUMO2/3修饰。同时,我们还证实该位点的SUMO化修饰能够应答丝氨酸饥饿,促进肝癌细胞在正常营养和丝氨酸缺乏状态下的生长。Kras激活突变是肺腺癌细胞中突变的常见类型,并且常合并Stk11（Serine/threonine kinase 11,也叫做Lkb1）的缺失突变;另外,肺腺癌细胞中也常见Keap1（Kelch like ECH associated protein 1）的失活突变。KEAP1-NRF2是细胞中调控NRF2稳定性的重要通路,当Keap1发生失活突变时,NRF2蛋白稳定性增加,在细胞质中累积并移位至细胞核内,通过转录激活下游基因的表达,调节细胞内的氧化还原状态和细胞代谢表型。在本研究中,为了探讨NRF2 SUMO化修饰对于肺腺癌运动和侵袭能力的影响,我们以KLK（Kras激活突变、Lkb1失活突变和Keap1失活突变）肺腺癌细胞为研究对象,在敲减内源NRF2蛋白的基础上,回补外源野生型NRF2和SUMO化修饰位点突变的NRF2 K110R,通过Transwell实验发现NRF2的SUMO化修饰对于抑制KLK肺腺癌细胞的体外运动和侵袭至关重要。机制上,NRF2的SUMO化修饰通过转录激活Cat（过氧化氢酶,Catalase）,分解H2O2（过氧化氢,Hydrogen peroxide）,降低细胞内ROS（活性氧,Reactive oxygen species）水平,提高抗氧化应激能力;而当NRF2 SUMO化修饰位点突变后,轻度上升的ROS可作为信号分子激活JNK-c-Jun信号通路,并通过增强细胞与细胞粘附和焦点粘连,促进肿瘤细胞的体外运动和侵袭。我们进一步发现,与中度和重度氧化刺激下NRF2蛋白表达上调发挥抗氧化应激能力不同,在轻度氧化刺激下,NRF2 SUMO化修饰水平降低后,其抗氧化应激能力下降,导致细胞内轻度升高的ROS作为信号分子,促进KLK肺腺癌细胞的体外运动和侵袭。综上所述,本研究发现了一条全新的受到NRF2 SUMO化修饰调控的信号通路,通过Cat-ROS-JNK-c-Jun轴调控KLK肺腺癌的进程,有望为临床治疗Kras突变肺腺癌这种难治性肿瘤提供靶点和线索。