【摘 要】
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G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)是一类7次跨膜的受体蛋白。统计发现,临床上超过34%的药物都是以GPCR为作用靶点,因此GPCR家族蛋白一直是药物研发的重要靶标。但是由于GPCR内源表达量较低及其多次跨膜结构特性,使其在表达纯化、结构解析、生物学功能的体外重组、配体的筛选等方面仍面临很多的困难。目前尚有大量GPCR的配体及功能未知,被称为孤儿受体
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G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)是一类7次跨膜的受体蛋白。统计发现,临床上超过34%的药物都是以GPCR为作用靶点,因此GPCR家族蛋白一直是药物研发的重要靶标。但是由于GPCR内源表达量较低及其多次跨膜结构特性,使其在表达纯化、结构解析、生物学功能的体外重组、配体的筛选等方面仍面临很多的困难。目前尚有大量GPCR的配体及功能未知,被称为孤儿受体。通过全基因组关联性分析发现Gpbar2非编码区的单核苷酸突变与血液胆固醇水平异常密切相关。Gpbar2是A类GPCR家族成员之一,也是一个孤儿受体。胆汁酸是胆固醇的代谢产物,也是机体代谢胆固醇的重要途径。肝脏是合成胆汁酸的主要场所。利用人的肝癌细胞系HepG2,我们发现Gpbar2抑制胆汁酸合成限速酶胆固醇7-?羟化酶(cholesterol 7?-hydroxylase,CYP7A1)的表达。CYP7A1的表达受到一系列信号途径的调节,主要包括胆汁酸-FXR-SHP途径和FGF19-FGFR4/?-Klotho途径。同时CYP7A1的表达也受到肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor?,TNF-?)、白介素1?(interleukin-1?,IL-1?)以及转录生长因子?(transforming growth factor?,TGF-?)的调节。我们发现这些已知通路对CYP7A1表达水平的抑制不依赖于Gpbar2,提示Gpbar2是一个调节胆固醇代谢与胆汁酸合成的新靶标。总之,我们的初步结果表明,Gpbar2是一个调节胆固醇代谢的新基因,其表达异常与血液胆固醇水平密切相关。目前我们已构建组织特异性基因敲除小鼠模型,正在对Gpbar2的生理功能与作用机制,及其在血脂异常发生发展中的作用开展进一步的研究。Gpbar2是GPCR孤儿受体蛋白,也是首个发现的调节胆固醇代谢的GPCR家族成员,系统揭示其作用机制有望为药物研发提供理论基础。
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