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随着纳米科技的迅速发展,将纳米技术与肿瘤精准医疗有效结合已逐渐成为纳米生物医学领域的研究热点之一。纳米技术已经在癌症的诊断、影像和治疗等领域展现出巨大的潜力,在活体内,纳米颗粒由于其尺寸上的优势产生高渗透长滞留（EPR）效应,在肿瘤部位可产生有效的富集,增加纳米颗粒的药效并减少系统副作用。本论文基于透明质酸在肿瘤治疗中的应用,以及生物正交反应和糖新陈代谢工程设计和构建了三种不同的新型精准智能纳米载药肿瘤靶向治疗体系。主要研究内容如下:1.透明质酸为骨架的酶和pH双响应纳米载药系统的制备及研究:提出了一种具有酶和pH双响应的诊疗纳米颗粒HA-Ce6（DOX）,它将HA与一种光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）以己二酸二酰肼（adipic dihydrazide,ADH）为连接剂结合起来。透明质酸（HA）是一种天然的生物高分子,由于其CD44受体在肿瘤细胞中的过表达,因而具有靶向肿瘤细胞的能力。ADH表面的酰肼键可以通过pH敏感的腙键高效地与阿霉素偶联形成HA-Ce6（DOX）纳米颗粒。本研究讨论了HA-Ce6（DOX）纳米颗粒在肿瘤细胞中的双重刺激响应。HA-Ce6（DOX）纳米颗粒的平均粒径为90 nm,呈均匀的球形。体外释放结果表明,HA-Ce6（DOX）在酸性条件和酶响应下实现了药物的快速释放。共聚焦图像显示,纳米颗粒增强了DOX和Ce6在A549细胞中的积累。采用MTT法评价了HA-Ce6（DOX）纳米颗粒对A549细胞的体外治疗效果,结果表明,HA-Ce6（DOX）纳米颗粒对A549细胞的治疗效果明显优于游离DOX和游离Ce6。这些结果表明,HA-Ce6（DOX）纳米颗粒是一种有前景的光动力治疗和化疗的递送系统。2.基于沙门氏菌YB1联合光动力纳米颗粒用于肿瘤治疗的研究:利用生物正交反应,选取沙门氏菌YB1表面代谢叠氮基N3（YB1-N3）,同时在之前研究的基础上用HA-Ce6连接二苯并环辛烯DBCO基团合成HA-Ce6-DBCO纳米颗粒。通过点击化学反应使HA-Ce6-DBCO和YB1-N3连接为HA-Ce6-YB1,然后利用细菌的厌氧靶向将光敏剂Ce6带入肿瘤细胞中。HA-Ce6-YB1的平均粒径经动态光散射粒度测试仪测定为1395 nm,大小均一。生物标记情况经共聚焦显微镜观察,连接有HA-Ce6的细菌都显示明显的Ce6荧光。另外,细胞的共聚焦图像显示HA-Ce6-YB1在细胞内能很好的释放Ce6。并采用MTT法研究了HA-Ce6-YB1对MB49细胞的体外治疗效果,结果表明,HA-Ce6-YB1对MB49治疗效果明显。说明细菌联合光动力颗粒的方法有望成为新型有效的肿瘤治疗方法。3.对基于糖新陈代谢工程的生物正交肿瘤靶向系统的研究:提出了一种基于生物正交化学和糖代谢工程的通用T细胞靶向策略,以增强肿瘤免疫治疗中T细胞的识别和细胞毒性。设计合成了三种BCN改性糖,其中Ac4manBCN表面上的BCN基高效结合到广泛的肿瘤细胞中。同时,活化的T细胞经Ac4galAz处理,在T细胞表面引入叠氮基团（N3）,通过N3与BCN的生物正交点击反应,启动特异性肿瘤靶向。这种人工靶向策略显著增强了T细胞对肿瘤细胞的识别和迁移能力。这种通用的生物正交T细胞靶向策略可能进一步拓宽T细胞治疗肿瘤的应用范围,为T细胞修饰提供新的策略。