【摘 要】
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目的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是目前最常见的癌症之一。目前,外科手术是HCC患者的主要治疗方法,包括肝切除,肝移植和消融。但是,术后复发仍是肝细胞癌患者所要面临的严峻挑战。因此,如何有效预测术后复发是目前亟待解决的关键问题之一,有助于识别术后复发高危人群,从而加强随访以及时发现病情进展,及早进行治疗干预。二代基因测序（Next-generation seq
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目的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是目前最常见的癌症之一。目前,外科手术是HCC患者的主要治疗方法,包括肝切除,肝移植和消融。但是,术后复发仍是肝细胞癌患者所要面临的严峻挑战。因此,如何有效预测术后复发是目前亟待解决的关键问题之一,有助于识别术后复发高危人群,从而加强随访以及时发现病情进展,及早进行治疗干预。二代基因测序（Next-generation sequencing,NGS）技术使得HCC相关基因突变的检测逐渐普及。本次研究通过NGS,检测183例接受肝切除术的HCC患者的肿瘤组织的HCC相关基因突变,探讨结节性硬化复合物2（Tuberous sclerosis complex 2,TSC2）基因突变在评估肝细胞癌患者肝切除术后早期复发中的价值。方法收集自2017年3月至2020年2月在青岛大学附属医院接受肝切除术治疗的183例HCC患者的肿瘤组织标本,所有标本均由福尔马林固定待检,通过二代基因测序（NGS）,检测患者的基因组改变,肿瘤突变负荷（Tumor mutational burden,TMB）和基因变异丰度（Variant allele fraction,VAF）,同时收集患者的临床病理资料。通过卡方检验或Fisher检验分析TSC2突变与临床病理特征的相关性、TSC2变异丰度与临床病理特征的相关性、以及TSC2突变与肝切除术后1年内复发率的关系,将p<0.05的因素纳入logistic回归模型。生存分析中,我们通过Kaplan-Meier法分析TSC2突变与RFS和OS的相关性。通过单因素Cox回归分析研究基因突变、临床病理特征与RFS、OS的关系,将p<0.05的因素纳入多因素Cox回归分析。结果结果显示,肝细胞癌中TSC2突变的频率为12.6%。与无TSC2突变的患者相比,具有TSC2突变的患者中具有微血管癌栓（microvascular invasion,MVI）者所占比例和EdmondsonⅢ-Ⅳ级者所占比例更高（p<0.05）。肿瘤最大径>5cm或癌旁组织有MVI的患者中,TSC2的VAF明显高于其他患者（p<0.05）。具有TSC2突变的患者中TP53突变的频率明显高于没有TSC2突变的患者（p=0.003）。生存分析显示,与无TSC2突变者相比,具有TSC2突变的患者的术后1年内复发率显著增高（p=0.015）,且中位无复发生存期（recurrence free survival,RFS）更短（p=0.010）。TSC2突变不会影响患者的总生存期（p=0.480）。多因素分析中,巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B-C期,TSC2突变和术前血清甲胎蛋白水平≥400μg/L与肝切除术后1年内复发独立相关（HR=8.628,95%CI:3.836-19.405,p=0.000;HR=3.885,95%CI:1.295-11.653,p=0.015;HR=2.327,95%CI:1.018-5.323,p=0.045）并且和肝切除术后更短的RFS独立相关（HR=3.070,95%CI:1.97-14-783,p=0.000;HR=1.861,95%CI:1.061-3.267,p=0.030;HR=1.715,95%CI:1.093-2.693,p=0.019）。结论TSC2突变与MVI和EdmondsonⅢ-Ⅳ级显著相关,是肝切除术后1年内复发和肝切除术后RFS更短的独立危险因素。TSC2突变可能是HCC患者肝切除术后早期复发的潜在预测指标。
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