【摘 要】
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环氧合酶-2（COX-2）是一种诱导酶,在正常组织中几乎不表达或表达很少,但在多种类型的癌症中表达很高,且其表达水平与肿瘤组织的生长、浸润、转移有密切关系。因此,COX-2被认为是一种很有前途的癌症诊断生物标志物,寻找一种有效的方法来跟踪COX-2的表达程度以区分不同阶段的癌细胞,将为癌症的检测和分期提供新的方向。基于小分子荧光探针的荧光成像技术具有灵敏度高、无损快速分析、实时检测等优点,已广泛应
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环氧合酶-2（COX-2）是一种诱导酶,在正常组织中几乎不表达或表达很少,但在多种类型的癌症中表达很高,且其表达水平与肿瘤组织的生长、浸润、转移有密切关系。因此,COX-2被认为是一种很有前途的癌症诊断生物标志物,寻找一种有效的方法来跟踪COX-2的表达程度以区分不同阶段的癌细胞,将为癌症的检测和分期提供新的方向。基于小分子荧光探针的荧光成像技术具有灵敏度高、无损快速分析、实时检测等优点,已广泛应用于活细胞中多种动态过程的可视化和定量研究。而双光子成像技术与传统显微成像技术相比,具有光损伤小、光学漂白程度低、成像深度高、空间分辨率高、图像信噪比高等独特优势,在肿瘤细胞的可视化方面表现由为突出,在肿瘤的临床无创检测应用方面具有巨大的潜力。本论文选择COX-2这种肿瘤标志物为靶向分子,以1,3,5-三嗪为母体,设计合成了一系列双光子荧光探针,研究了其细胞成像性能,并探讨了作用机理。具体工作如下:（1）以1,3,5-三嗪为母体,3,5-二甲基吡唑为拉电子取代基构建发光基团,以吲哚美辛为识别基团,选择不同长度的直链烷基二胺将其链接到三嗪发光基团,合成了双光子荧光探针分子NTMPY-C2-IMC、NTMPY-C6-IMC和NTMPY-C8-IMC,经~1H NMR、13C NMR、MS对其结构进行了表征,探讨了其在不同溶剂体系中的光物理性质和发光机制。选择NTMPY-C2-IMC和NTMPY-C6-IMC进行了对不同COX-2表达水平癌细胞的活细胞成像性能研究。在单光子和双光子激发模式下,NTMPY-C2-IMC均可成功识别COX-2高表达的MDA-MB-231乳腺癌细胞,显示出明亮的荧光,但在COX-2低表达的MCF-7乳腺癌细胞和敲除COX-2的MDA-MB-231细胞中荧光则非常微弱。（2）以1,3,5-三嗪为母体,苯并三氮唑代替3,5-二甲基吡唑作为拉电子取代基,合成了双光子荧光探针NTBTA-C2-IMC、NTBTA-C6-IMC和NTBTA-C8-IMC,测定了其光物理性质,并与甲基吡唑系列探针进行了比较:该系列探针共轭结构更大,刚性更强,分子内电荷转移增强,最大发射波长稍有红移,荧光强度降低。选择NTBTA-C6-IMC对前列腺癌细胞成像并识别其中COX-2的表达水平,达到区分不同分化程度前列腺癌细胞的效果。在单光子和双光子激发模式下,NTBTA-C6-IMC均可识别PC3细胞与LNCa P细胞中的COX-2并区分这两种细胞,识别效果优于甲基吡唑系列探针。
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