多功能纳米药物载体的构建及其抗肿瘤药效研究

来源 :中国科学院大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:simba_m
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化疗是目前最常用的针对癌症的治疗方式之一,纳米药物载体技术应用于癌症的治疗在一定程度上增加了化疗药物的疗效,但是单一功能的纳米药物载体在对抗肿瘤的应用中仍然面对很多急需解决的问题,如肿瘤靶向性低、药物释放不可控、单一药物疗效低、无法在体内监控载体的分布等。多功能纳米药物载体,即在一个纳米体系中实现肿瘤靶向、药物控制释放、联合治疗、癌症诊疗等多种功能,可以有效的解决单一功能的纳米药物载体面对的上述问题。本文构建了多种多功能纳米颗粒抗肿瘤药物载体,在细胞及动物肿瘤模型上,实现了较高的疗效和极低的药物毒副作用。  首先,我们设计并合成了一种新型多功能纳米凝胶用于抗肿瘤药物的递送。温度和pH敏感的聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)水凝胶(NGs)通过自由基聚合反应合成。在pH值为7.4的条件下,带正电荷的化疗药物阿霉素(DOX)通过静电吸附引入到带负电荷NGs的孔隙中。牛血清白蛋白(BSA)介导合成金纳米团簇(AuNCs)具有稳定的荧光特性,被结合到NGs表面,接下来将肿瘤靶向肽iRGD修饰在BSA的表面,构建出多功能纳米凝胶药物载体。该载体具有温度和pH响应特性,可以实现药物在肿瘤组织中的控制释放;来自AuNCs的稳定的红色荧光发射,用于检测和跟踪载体的分布;通过流式细胞仪、激光共聚焦显微镜检测证明了iRGD可以介导特异性靶向于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞并增强两种细胞对载体的摄入。体外细胞毒性研究表明,该多功能药物载体可以增强DOX的靶细胞毒性,进而提高疗效。  之后,我们将吲哚菁绿(ICG)、紫杉醇(PTX)和Survivin siRNA整合到基于温度响应性聚合物P(MEO2MA-co-OEGMA-co-DMAEMA)-b-PLGA)的纳米颗粒,针对三阴性乳腺癌进行三重治疗策略。纳米颗粒的包裹明显克服ICG稳定差的问题;在肿瘤组织区域照射近红外激光,ICG产生的热量既可以触发温度响应性载体对PTX在肿瘤组织的控制释放,又可以用作肿瘤的光热治疗,进而联合Survivin siRNA的基因治疗和PTX的化疗,对肿瘤进行三重联合治疗,达到非常显著的治疗效果(在动物模型上肿瘤几乎被完全消除);同时治疗药物剂量极低(ICG,0.32μmol/kg; PTX,0.54μmol/kg; siRNA,1.5 mg/kg),实现了极小的药物毒副作用。  接着,我们设计了一个基于卟啉的纳米颗粒药物载体,该纳米颗粒是由含有mPEG-PLGA和卟啉的两亲性聚合物构成。该双层胶束呈现出均匀的球形纳米结构,可以同时包载两种具有协同细胞毒作用和不同理化性质的化疗药物。载药纳米颗粒表现出在肿瘤组织中积累的倾向,并可以在肿瘤细胞的酸性溶酶体中释放药物。在近红外激光照射下,处于纳米颗粒疏水层高聚集度的卟啉能高效地转化为激发态,释放出足够的热量用于肿瘤的光热治疗,联合两种具有协同作用的化疗药物,明显增加了肿瘤细胞对药物的敏感性,在动物模型上,以较低的药物剂量(传统剂量的十分之一)实现了肿瘤的完全消除,成功地避免了化疗的毒副作用。  最后,我们针对前述两个体系纳米颗粒药物载体的突释问题(在药物释放的前几个小时释放大量的药物),设计了基于聚多巴胺的药物载体。我们在前述温度响应性胶束载体的基础上,用一种亲水性化疗药物替换热疗试剂ICG,并在纳米颗粒载体表面覆盖一层聚多巴胺(PDA),作为光热转换材料,并同时解决药物突释问题。该载体中的药物释放呈现出聚多巴胺厚度依赖性,随着聚多巴胺厚度的增加,药物释放越缓慢,同时该载体的光热转换效率越高。在细胞和动物模型上均展示出良好的药物控释效果,进而减少化疗药物的毒副作用,增加其对肿瘤的杀伤效果。  综上所述,本文制备了四种不同的纳米药物输运载体,在同一个纳米平台上实现了肿瘤的靶向治疗、环境响应性药物控制释放、多药联合治疗、化疗/热疗/基因治疗联合治疗以及肿瘤诊疗一体化。实验结果表明,上述针对肿瘤的多种功能及联合治疗方式可以增加药物的生物利用度以及实现协同治疗作用,在动物模型上可以实现肿瘤的完全消除,同时很大程度的减少了化疗药物用量,进而降低了药物毒副作用,最终实现基于多功能纳米药物载体的高效、低毒的肿瘤治疗方案。
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