【摘 要】
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SIRT6是一种定位于细胞核NAD+依赖的去乙酰化酶,在DNA修复、端粒维护、葡萄糖与脂质的代谢、炎症反应、癌症的发生与发展以及机体的长寿与健康等方面发挥重要作用。前期研究发现SIRT6参与维持有丝分裂/减数分裂准确性和基因组稳定性,但是,有丝分裂期间SIRT6调控的分子机制仍未完全阐明。在本论文研究工作中,我们发现SIRT6的表达异常导致有丝分裂缺陷和染色体数目改变,进一步的研究表明SIRT6是
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SIRT6是一种定位于细胞核NAD+依赖的去乙酰化酶,在DNA修复、端粒维护、葡萄糖与脂质的代谢、炎症反应、癌症的发生与发展以及机体的长寿与健康等方面发挥重要作用。前期研究发现SIRT6参与维持有丝分裂/减数分裂准确性和基因组稳定性,但是,有丝分裂期间SIRT6调控的分子机制仍未完全阐明。在本论文研究工作中,我们发现SIRT6的表达异常导致有丝分裂缺陷和染色体数目改变,进一步的研究表明SIRT6是细胞周期后期促进复合物/细胞周期体（anaphase-promoting complex/cyclosome,APC/C）的底物。APC/C通过介导细胞周期相关蛋白质的泛素化降解从而精确调控细胞周期的转换,是有丝分裂重要的调控因子之一。我们的实验结果证实APC/C的两个激活亚基CDH1和CDC20都可以介导SIRT6的泛素化和蛋白酶体降解。同时,SIRT6对CDH1第135位赖氨酸的去乙酰化增强了CDH1的降解,从而抑制APC/C的活性,导致其底物蛋白水平的增加和分裂过程的异常,影响了中心体复制过程和染色体的稳定性。本项研究阐明了SIRT6和APC/C协同调控以推进有丝分裂进行的分子机制,加深了我们对SIRT6维护基因组完整性功能的认识。
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