精神发育迟滞(Mental Retardation, MR)是一类神经精神类疾病,严重危害儿童的身心健康,临床表现为智力低下和社会适应能力缺陷。脆性x综合症是一种常见的遗传性MR,它是由于FMR1基因的异常导致的。与FMR1基因相关的MR的发病机制仍不十分清楚。大量研究发现,患者FMR1基因5’-UTR区的(CGG) n的过度扩增使得CpG岛异常甲基化,最终导致基因沉默。还有报道认为,即使FMR1基因的(CGG) n的扩增数在正常范围内,CpG岛的异常甲基化也能导致MR发生。也有少数报道发现,FMR1基因上的点突变也能引起MR。为了研究秦巴山区MR的遗传病因,本课题组曾对秦巴山区MR人群的FMR1基因的(CGG) n重复数和CpG岛的甲基化程度做了检测,发现了3例CpG岛发生异常甲基化而(CGG) n重复数未见异常的MR患者。为研究FMR1基因上的点突变与MR的关系,本论文采用PCR-SSCP技术并结合DNA测序,对秦巴山区410名MR患者的FMR1基因编码区的17个外显子进行突变检测,结果在一名女性MR患者的DNA样品中检测到一个单碱基突变c.414G>A。理论分析表明,此突变碱基是构成FMR1基因编码区第138个密码子的第三个碱基,属于同义突变,即p.Arg138Arg。为研究此突变是否影响mRNA的选择性剪接,本论文采用RT-PCR技术结合克隆及测序技术分析了FMR1基因的cDNA序列,结果发现FMR1基因的12号外显子发生了异常的选择性剪接。突变患者体内这种12号外显子的异常剪接可能正是其患有MR的主要原因。