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[目 的]卵巢癌是妇科肿瘤中常见的恶性肿瘤之一,发病率不断上升,位于妇科恶性肿瘤的第三位,死亡率局于首位。目前卵巢癌早期诊断的仍缺乏有效的方法。寻找理想的早期诊断卵巢恶性肿瘤的肿瘤标志物对卵巢恶性肿瘤的诊断及治疗具有重要的临床意义。本研究采用电化学发光法检测卵巢肿瘤患者血清CA125、HE4、CA199水平,采用酶联免疫法检测卵巢肿瘤患者血清REG4水平,旨在探讨CA125、HE4、REG4、CA199四种肿瘤标志物与卵巢肿瘤及其临床病理特点之间的关系,探究血清HE4及REG4联合CA125、CA199检测在卵巢癌诊断中的应用价值。[方法]收集云南省肿瘤医院妇科2017年11至2018年11月因卵巢肿物入院手术的134例患者的静脉血,卵巢恶性肿瘤73例,均为上皮性卵巢恶性肿瘤(包括浆液性卵巢癌患者40例,粘液性卵巢癌患者23例,粘液性卵巢癌中原发17例,继发6例,卵巢子宫内膜样癌患者5例,卵巢透明细胞癌患者5例),卵巢良性病变患者61例,其中良性肿瘤42例,非肿瘤性病变19例(包括卵巢子宫内膜异位症12例,结核2例,炎性病变5例);云南省肿瘤医院体检中心健康体检患者18例静脉血,检测其血清REG4、CA-125、HE4、CA199值。纳入标准为:初次就诊的卵巢肿物患者;术后病理诊断明确,排除标准为:在外院接受放疗、化疗等抗肿瘤治疗的病例;不全术后、复发再次手术患者。采用SPSS21.0统计软件对测得的值进行数据处理,对数据进行正态性检验,结果显示部分数据呈偏态分布,部分数据呈正态分布,对呈偏态分布的用数据中位数(四分位数)表达,多组间比较采用非参数 Kruskai-Wallis秩和检验,两组间比较采用Mann-Whitney U检验,对呈正态分布的数据采用均数±标准差(x±s)表示,用t检验对两样本均数进行比较,采用方差分析对多样本均数进行比较,采用卡方检验对率进行比较,结果以P<0.05为差异有统计学意义。[结 果]1.卵巢恶性肿瘤组、卵巢良性病变组及健康对照组中血清HE4的平均水平分别为166.20(71.41～553.60)pmol/L、49.14(40.38～61.58)pmol/L、50.55(40.25～60.76)pmol/L;血清 REG4 平均水平分别为(23.88±13.01)ng/ml,(16.79±10.52)ng/ml,(13.52±9.18)ng/ml;血清 CA125 平均水平分别为376.30(91.08～1291.00)u/ml、34.53(20.33～74.72)u/ml、15.72(12.55～20.41)u/ml;血清CA199平均水平分别为20.02(7.08～59.36)KU/L、12.52(8.09～28.41)KU/L、9.66(6.84～17.09)KU/L。对REG4结果在三组间进行两两比较(采用方差分析),对HE4、CA125、CA199结果在三组间进行两两比较(采用Mann-Whitney U检验),血清HE4、REG4、CA125、CA199在卵巢良性病变组平均水平与健康对照组中的平均水平比较差异无统计学意义(P>0.05),在卵巢恶性肿瘤组与卵巢良性病变、健康对照组中的平均水平差异均有统计学意义(P<0.05)。2.用卵巢良性病变组及健康对照组作为对照时,HE4诊断卵巢癌的AUC为0.889,REG4诊断卵巢癌的AUC为0.681,CA125诊断卵巢癌的AUC为0.862,CA199诊断卵巢癌的AUC为0.541,HE4、REG4、CA125联合诊断卵巢癌的AUC为0.921,HE4、REG4、CA125、CA199联合诊断卵巢癌的AUC为0.923。3.卵巢恶性肿瘤组中血清HE4、REG4、CA125、CA199的阳性率分别为61.64(45/73),60.27(44/73),89.04(65/73)、35.61(26/73)。HE4 的阳性率(61.64%)与CA125阳性率(89.04%)与相比差异有统计学意义(x 2=22.360,P<0.05),HE4阳性率(61.64%)与REG4的阳性率(60.27%)相比差异无统计学意义(x 2=0.029,P=0.873),HE4阳性率(61.64%)与CA199的阳性率(35.61%)相比差异有统计学意义(x 2=9.898,P<0.05)。CA125阳性率(89.04%)和REG4的阳性率(60.27%)相比差异有统计学意义(x 2=21.578,P<0.05),CA125阳性率(89.04%)和CA199的阳性率(35.61%)相比差异有统计学意义(x 2=45.834,P<0.05),REG4的阳性率(60.27%)与CA199的阳性率(35.61%)相比差异有统计学意义(x 2=7.015,P<0.05)。在卵巢良性病变组中,血清HE4阳性率分别与血清REG4、CA125、CA199的阳性率相比较,差异均有统计学意义(P<0.05),且 REG4 阳性率(31.15%)、CA125 阳性率(49.18%)及 CA199 阳性率(22.95%)均高于HE4阳性率(0),可以得出HE4的假阳性率较低,低于REG4、CA125及CA199。HE4的阳性预测值高于REG4、CA125及CA199。4.血清REG4、HE4、CA125、CA199单独检测的灵敏度分别为:60.2%、61.64%、89.04%、35.61%,HE4、REG4、CA125、CA199 四者联合检测的灵敏度为 100%,HE4、REG4、CA125、三者联合检测的灵敏度为98.63%,HE4、CA125两者联合检测卵巢癌时的的灵敏度为:90.41%;四者联合检测敏感度与每项单独检测进行比较,联合检测高于每项单独检测,结果显示联合检测可以使敏感度提高。5.所有患者血清REG4检测结果显示:粘液性卵巢癌患者血清REG4平均水平为(29.49±13.33)ng/ml高于浆液性癌患者平均水平(20.51±11.89)ng/ml(P<0.05)。血清HE4检测结果显示:卵巢子宫内膜癌患者和浆液性卵巢癌平均水平分别为(879.50±551.31)pmol/L、(444.04±404.87)pmol/L,明显高于卵巢透明细胞癌(112.37±78.73)pmol/L及粘液性卵巢癌(99.94±55.62)pmol/L平均水平(P<0.05)。血清CA125检测结果显示:浆液性卵巢癌患者血清CA125中位数(四分位间距)为932.55(341.42～2248.75)U/ml高于粘液性卵巢癌 85.15(52.66～211)U/ml 及卵巢透明细胞癌 104.8(29.22～378.4)U/ml(P<0.05)。血清CA199检测结果显示:粘液性卵巢癌患者血清CA199中位数(四分位间距)为46.56(18.75～221.20)KU/L高于浆液性癌患者12.45(5.83～22.55)KU/L(P<0.05)。不同病理类型血清REG4表达水平不同,粘液性卵巢癌组及卵巢子宫内膜样癌组表达水平相对其它几种病理类型较高。原发性卵巢粘液性癌患者血清REG4平均水平为(31.21 ± 11.20)ng/ml,继发性卵巢粘液性癌患者血清REG4平均水平为(25.56±17.66)ng/ml,原发与继发相比较差异无统计学意义(P>0.05),说明血清REG4平均水平在卵巢原发和继发的粘液性癌患者中无差异。6.Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清HE4中位数(四分位间距)为104.85(55.37～241.88)104.85(55.37～241.88)pmol/L 与 Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者血清 HE4 中位数(四分位间距)513.60(116.80～617.55)pmol/L相比较差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清REG4平均水平为(27.59±12.73)ng/ml,与Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者清REG4平均水平(21.34±11.89)ng/ml相比较差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清CA125中位数(四分位间距)为153.35(59.46～794.47)U/ml与Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者血清CA125中位数(四分位间距)978.90(310.30～2408.50)U/ml相比较差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清CA199中位数(四分位间距)为16.49(6.89～85.22)KU/L,与Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者清CA199中位数(四分位间距)19.39(6.61～33.62)KU/L相比较差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌患者血清REG4+HE4+CA125阳性率100%高于任何一项肿瘤标志物单独检测的阳性率,差异有统计学意义(P<0.05)。7.在浆液性卵巢癌患者中,血清CA125的阳性率为95.00%,HE4的阳性率为85.00%,CA125联合HE4检测的阳性率为97.5%,两者联合诊断卵巢浆液性癌的阳性率升高,但与单项检测相比差异无统计学意义(P>0.05)。在粘液性卵巢患者中,血清CA199的阳性率为56.52%,REG4的阳性率为76.26%,CA199联合REG4检测的阳性率为91.3%,两者联合诊断卵巢粘液性癌的阳性率升高,与CA199相比差异有统计学意义(P<0.05),与REG4相比差异无统计学意义(P>0.05)。CA199阳性率与REG4阳性率相比差异无统计学意义(P=0.052)。[结 论]1.REG4、HE4、CA125联合检测可能弥补HE4及CA125对粘液性卵巢癌诊断的不足,提高检测的敏感度,降低漏诊率,从而可能提高卵巢癌的诊断率。2.HE4的特异度较高,假阳性率较低,在卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断中特异性高于REG4、CA125及CA199,在卵巢恶性肿瘤的诊断中有着重要的作用。3.REG4对卵巢粘液性癌及卵巢子宫内膜样癌的敏感性较高,对于预测卵巢癌病理类型的分型可能有着重要的意义。4.REG4与CA199联合检测能提高粘液性卵巢癌的诊断率。