恶性脑胶质瘤侵袭性强、易复发,患者预后差,5年生存率低于5%。一个主要原因就是血脑屏障（BBB）阻碍了大多数药物向脑肿瘤的递送。目前临床标准的治疗方法是手术切除,并结合化疗（主要是替莫唑胺）和/或放疗,但疗效并不理想,且化疗具有不可避免的毒副作用。针对这些问题,本论文设计了一系列既能穿透BBB、又能靶向脑肿瘤的表面偶联ApoE多肽、生物可降解含二硫戊环三亚甲基碳酸酯（DTC）的双硫交联纳米药物,用于高效低毒的恶性脑胶质瘤靶向治疗。论文第一章对于BBB的特征以及可穿透BBB的纳米药物用于恶性脑胶质瘤治疗的最新研究进展进行了综述。论文第二章首先研究了制备该脑肿瘤靶向纳米药物的共聚物的合成方法,发现通过以聚乙二醇（PEG）为大分子引发剂、磷酸二苯酯（DPP）为有机催化剂、开环聚合DTC和三亚甲基碳酸酯（TMC）或ε-己内酯（CL）,可以得到分子量和结构可控的共聚物,有利于制备可控的聚合物囊泡或聚合物胶束。论文第三章针对恶性脑胶质瘤细胞内异常活跃、而正常细胞中不活跃的RAF-MEK-ERK（MAPK）信号通路,以及脑肿瘤中迅速增殖的新生血管,基于聚合物 PEG-P（DTC-CL）-MA 和 ApoE-PEG-P（DTC-CL）设计了装载索拉非尼（SF）的胶束纳米药物（ApoE-Ms-SF）用于荷原位人源恶性脑胶质瘤U-87 MG小鼠的分子靶向治疗。两种聚合物自组装制备的ApoE-Ms-SF的载药量适中（～9wt.%）、粒径小（＜30nm）,和Ms-SF相比,能更好地穿透BBB,更多地被U-87MG细胞摄取,细胞毒性更强,能更明显下调肿瘤细胞磷酸化ERK（pERK）的表达和细胞凋亡。体内实验结果显示,ApoE-Ms-SF能延长SF的循环时间,增加SF在脑肿瘤的富集量;大大延缓脑肿瘤的生长,延长小鼠中位生存期（37天,**p）。脑胶质瘤具有高度的异质性,且易发生突变,所以SF单一治疗效果有限。论文第四章利用ApoE-Ms胶束设计了共载光敏剂吲哚菁绿（ICG）和SF的胶束（ApoE-Ms-ICG＆SF）,联合激光用于荷原位U-87 MG瘤小鼠的高效光-分子靶向联合治疗。基于ICG的光动治疗（PDT）在肿瘤产生的活性氧（ROS）能抗肿瘤,但也会加剧肿瘤的乏氧程度,促进肿瘤新生血管的生成和肿瘤的快速增殖和转移。SF除了抑制MAPK通路,还可抑制肿瘤新生血管的形成,阻滞肿瘤生长。因此二者联用可能具有协同效应。制备的ApoE-Ms-ICG＆SF载药量适中（8.6wt.%ICG和5.2wt.%SF）,粒径小（＜30nm）,穿透BBB能力强;其在808nm激光照射下能显著升温,产生大量ROS,显著增强了细胞毒性。体内结果显示,ApoE-Ms-ICG＆SF外加激光能明显抑制U-87MG肿瘤生长,延长小鼠中位生存期（48天）。传统抗肿瘤药物停药后肿瘤容易复发,免疫治疗有望长期延缓肿瘤发展。然而,恶性脑胶质瘤不仅具有免疫抑制的肿瘤微环境,还由于BBB阻止免疫调节药物递送到脑肿瘤,导致免疫治疗有效率不足10%。论文第五章基于PEG-P（TMC-DTC）-sp和ApoE-PEG-P（TMC-DTC）设计了内壳为精胺的聚合物囊泡来装载Toll样受体9（TLR9）激动剂CpG,制备了 ApoE-PS-CpG纳米免疫佐剂,探究了CpG的脑肿瘤递送和免疫调节,用于荷原位鼠源恶性脑胶质瘤LCPN小鼠的免疫治疗。ApoE-PS-CpG的粒径较小而均匀（～40 nm）、载药量（10-20 wt.%）和载药效率（＞90%）较高。其能在体外和体内高效穿透BBB、靶向脑胶质瘤和颈部淋巴结,强烈刺激抗原递呈细胞（APC）的成熟和促炎细胞因子的分泌。无论是通过静脉注射还是鼻腔注射,ApoE-PS-CpG均能明显延长荷原位LCPN瘤小鼠的生存期,再联合放疗能进一步增强免疫疗效。这种脑肿瘤靶向的CpG纳米免疫佐剂能实现CpG的BBB穿透并防止体内快速降解,避免了侵入性的颅内或鞘内注射引起的毒副作用,拓宽了 CpG的应用途径。在脑瘤细胞中递送能释放肿瘤相关抗原的药物如颗粒酶B（GrB）有望进一步增强ApoE-PS-CpG的疗效。论文第六章制备了装载GrB的囊泡纳米药物（ApoE-PS-GrB）和ApoE-PS-CpG联合,用于增强荷原位LCPN瘤小鼠的免疫治疗效果。ApoE-PS-GrB不仅延长了 GrB的循环时间、提高了穿透BBB和内吞进入LCPN肿瘤细胞的比例,还更有效从内涵体/溶酶体中逃逸,破坏线粒体膜,导致LCPN细胞产生免疫原性死亡（ICD）和肿瘤抗原释放,造成更强细胞毒性和有利的免疫环境。二者联合治疗荷原位LCPN瘤小鼠可引起LCPN细胞发生ICD,和单药相比,更好地激活树突状细胞和招募细胞毒性T细胞,减少肿瘤微环境中的抑制性T细胞和M2型巨噬细胞,显著延长荷瘤小鼠的中位生存期。综上,ApoE-PS-GrB与ApoE-PS-CpG联合静脉注射不仅减少/消除了颅内或鞘内注射相关的副作用,还解决了脑胶质瘤缺乏有效的肿瘤抗原以及免疫抑制微环境,为脑胶质瘤免疫治疗提供了新的方法。论文第七章总结了全文工作,剖析了现有工作尚存问题,并展望了未来研究方向。