组蛋白甲基化是将甲基转移至组蛋白氨基末端的过程,是调节转录调控中重要的一部分,同时也调节许多非转录的过程,例如DNA的修复和重组。赖氨酸的甲基化由各种特异的组蛋白甲基化酶调控,组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(Lysine specific demethylase 1,LSD1)是第一个被发现的去甲化酶,能够使H3K4和H3K9进行去甲基化。LSD1在肿瘤细胞中高表达,对肿瘤的发生发展有重要的调控作用,抑制LSD1的表达活性在一定程度上能够抑制癌细胞的生长。吲哚结构单元是一类重要的药物分子和活性小分子骨架,课题组发现了首个非单胺氧化酶抑制剂类似物的不可逆LSD 1抑制剂。其中,HM-1和MN-5对LSD1有较强抑制作用,IC50值分别为1.230±0.159 μM,1.784±0.249μM。本论文以化合物HM-1及MN-5为先导化合物开展构效关系和结构优化研究。一、吲哚N-1位苄基苯环上的修饰对活性的影响保持内酯环,吲哚结构及N-1位苄基苯环结构不变,针对先导化合物MN-1仅在苯环上进行取代修饰,设计、合成了 19个新化合物(系列Ⅰ化合物),化合物结构通过NMR、MS等进行确证和表征。LSD1抑制活性评价结果表明,不同取代基团引入基本能维持其LSD1抑制活性,大部分化合物的IC50值小于10μM,相较而言吸电子基修饰活性略优于给电子基修饰。但是,相关修饰并未明显提升它们的活性。二、N-1位苯磺酰基苯环上的修饰对活性的影响5-氯吲哚N-1位由对甲基苯磺酰基取代的化合物MN-5,活性与HM-1类似,而且磺酰基是与苄基空间构型类似的更为稳定的SP2杂化类型,并未有包含磺酰基且与MN-5骨架相同的有明显活性的类似物生成。因此,以MN-5为先导开展结构优化和构效关系研究,具有潜在的改善目标化合物LSD1抑制活性的潜力。通过N-1位苯磺酰基苯环上进行优化,合成新化合物11个(系列Ⅱ衍生物),化合物结构经NMR、MS等确证和表征。LSD1抑制活性评价结果表明化合物10b 和 10c 的活性较好,IC50值分别为 0.929±0.135μM 和 0.933±0.136 μM,相对先导化合物LSD1抑制活性略有提高。三、3-取代吲哚衍生物的设计及LSD1抑制活性研究通过构效关系分析,该类LSD1抑制活性分子中,内酯环结构扮演重要作用,是发挥活性的关键药效基团,推测其与LSD1可能的作用模式类似于苯基环丙胺类化合物与辅酶FAD共价结合。因此,基于构效关系及上述可能的作用分子机制,设计合成了系列化合物Ⅲ、Ⅳ共12个新化合物。LSD1抑制活性评价结果表明,该两类化合物的活性完全消失,相关机制需要继续深入研究。四、LSD1荧光探针设计合成系列化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的设计、合成及活性评价结果表明,明确其可能的作用机制对LSD1抑制活性的改善具有重要意义。因此,课题组针对吲哚类LSD1抑制剂,设计并合成了 LSD1荧光分子探针。其中,化合物22a利用生物素的特性发挥荧光探针的作用,化合物22b-22d本身显示黄绿色可见光。综上,本论文以HM-1和MN-5为先导化合物,基于构效关系及可能的作用机制,设计合成了 46个新化合物,并评价了其LSD1抑制活性。同时,为了探索该类LSD1抑制剂可能的作用机制,设计合成了具有荧光发光性质的潜在LSD1探针分子,为进一步的研究奠定了基础。